Una collaborazione internazionale ha raggiunto un’importante svolta nella comprensione dei meccanismi genetici, che consentono ai batteri di sviluppare resistenza ai farmaci.
I batteri dispongono di molteplici meccanismi di difesa che possono utilizzare per sviluppare resistenza agli antibiotici, uno dei maggiori problemi di salute pubblica a livello mondiale. Uno di questi meccanismi coinvolge i plasmidi, piccole molecole di DNA presenti nelle cellule batteriche, dotate di un proprio genoma indipendente e portatrici di resistenza agli antibiotici. Se riusciamo a capire il ruolo svolto dai plasmidi all’interno dei batteri, potremo utilizzare queste informazioni per sviluppare una nuova generazione di terapie in grado di combattere le infezioni resistenti ai farmaci.
I ricercatori del John Innes Centre hanno utilizzato un plasmide modello denominato RK2, impiegato a livello mondiale per studiare i plasmidi clinicamente rilevanti, che trasmettono la resistenza antimicrobica.
Il loro focus iniziale era una molecola chiamata KorB, essenziale per la sopravvivenza dei plasmidi all’interno dei loro ospiti batterici. Si sapeva in precedenza che questa proteina legante il DNA aveva un ruolo nel controllo dell’espressione genica, ma non era chiaro come ciò accadesse. Per scoprirlo hanno collaborato con i massimi esperti di Madrid, New York e Birmingham, nel Regno Unito. Utilizzando tecniche avanzate di microscopia e cristallografia proteica, il team di ricerca ha scoperto che KorB interagisce con un’altra molecola chiamata KorA. Questo sistema di regolazione KorB-KorA blocca l’espressione genica batterica, KorB che agisce come una pinza scorrevole del DNA e KorA come una serratura che tiene KorB in posizione. Nel complesso, questo complesso blocca l’espressione genica per mantenere il plasmide al sicuro all’interno del suo ospite batterico.
Questo meccanismo appena scoperto offre una nuova visione del silenziamento genico a lungo raggio nei batteri. Questo è il fenomeno tramite il quale elementi regolatori come il complesso KorB-KorA possono interagire con geni bersaglio distanti, in questo caso disattivandoli in modo che il plasmide possa sopravvivere nell’ospite batterico.
Il primo autore dello studio, il dott. Thomas McLean, ricercatore post-dottorato presso il John Innes Centre, afferma che la scoperta è un trionfo della scienza guidata dalla curiosità : “In origine questo progetto si proponeva di concentrarsi su KorB. Poi un fortunato esperimento del “venerdì pomeriggio”, condotto puramente per curiosità , ha portato la nostra attenzione sulla capacità di KorA di agganciare KorB nel posto giusto al momento giusto. Questa è stata una svolta enorme che ha cambiato drasticamente la direzione del progetto. Il nostro studio fornisce un nuovo paradigma per la regolazione genica a lungo raggio dei batteri e offre un bersaglio per nuove terapie per destabilizzare i plasmidi nel loro ospite e risensibilizzarli agli antibiotici”.
Lo studio risolve un enigma che durava da decenni: come la proteina critica KorB controlla quando i geni vengono attivati ​​e disattivati ​​nel plasmide multifarmaco-resistente RK2 nei batteri.
La ricerca è in fase di ampliamento per includere più plasmidi clinicamente rilevanti e per approfondire il meccanismo KorB-KorA e vedere come si smantella al momento giusto. Il passaggio di KorB dalla funzione di morsetto scorrevole del DNA a quella di repressore media il silenziamento genico a lungo raggio in un plasmide di resistenza multifarmaco è pubblicato su Nature Microbiology: “KorB switching from DNA-sliding clamp to repressor mediates long-range gene silencing in a multi-drug resistance plasmid”. DOI: 10.1038/s41564-024-01915-3
Antonio Caperna