Premio Nobel per la Medicina agli scienziati statunitensi Victor Ambros e Gary Ruvkun per la scoperta del microRNA e del suo ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale.
Ad assegnare il riconoscimento, durante una cerimonia presso il Karolinska Institutet di Stoccolma, trasmessa in diretta streaming, l’Assemblea del Nobel. E’ la prima della settimana dei Nobel che, a partire dal premio per la Medicina, prevede l’attribuzione di onorificenze anche a personalità che si sono distinte nel campo della fisica, della chimica, della letteratura, della pace e delle scienze economiche.
Il premio Nobel di quest’anno premia due scienziati per la scoperta di un principio fondamentale che regola il modo in cui viene regolata l’attività dei geni.
Le informazioni immagazzinate nei nostri cromosomi possono essere paragonate a un manuale di istruzioni per tutte le cellule del nostro corpo. Ogni cellula contiene gli stessi cromosomi, quindi ogni cellula contiene esattamente lo stesso set di geni e esattamente lo stesso set di istruzioni. Tuttavia, diversi tipi di cellule, come le cellule muscolari e nervose, hanno caratteristiche molto distinte. Come nascono queste differenze? La risposta sta nella regolazione genica, che consente a ogni cellula di selezionare solo le istruzioni rilevanti. Ciò garantisce che solo il set corretto di geni sia attivo in ogni tipo di cellula.
Victor Ambros e Gary Ruvkun erano interessati a come si sviluppano i diversi tipi di cellule. Hanno scoperto i microRNA, una nuova classe di minuscole molecole di RNA che svolgono un ruolo cruciale nella regolazione genica. La loro scoperta rivoluzionaria ha rivelato un principio completamente nuovo di regolazione genica che si è rivelato essenziale per gli organismi multicellulari, compresi gli esseri umani. Ora è noto che il genoma umano codifica per oltre mille microRNA. La loro sorprendente scoperta ha rivelato una dimensione completamente nuova della regolazione genica. I microRNA si stanno dimostrando fondamentalmente importanti per il modo in cui gli organismi si sviluppano e funzionano.
Regolamentazione essenziale
Il premio Nobel di quest’anno si concentra sulla scoperta di un meccanismo di regolazione vitale utilizzato nelle cellule per controllare l’attività genica. Le informazioni genetiche fluiscono dal DNA all’RNA messaggero (mRNA), tramite un processo chiamato trascrizione, e poi al macchinario cellulare per la produzione di proteine. Lì, gli mRNA vengono tradotti in modo che le proteine siano prodotte secondo le istruzioni genetiche memorizzate nel DNA. Dalla metà del XX secolo, diverse delle più fondamentali scoperte scientifiche hanno spiegato come funzionano questi processi.
I nostri organi e tessuti sono costituiti da molti tipi di cellule diverse, tutte con le stesse informazioni genetiche immagazzinate nel loro DNA. Tuttavia, queste diverse cellule esprimono set unici di proteine. Com’è possibile? La risposta sta nella regolazione precisa dell’attività genica in modo che solo il set corretto di geni sia attivo in ogni tipo di cellula specifico. Ciò consente, ad esempio, alle cellule muscolari, alle cellule intestinali e a diversi tipi di cellule nervose di svolgere le loro funzioni specializzate. Inoltre, l’attività genica deve essere continuamente messa a punto per adattare le funzioni cellulari alle mutevoli condizioni nei nostri corpi e nell’ambiente. Se la regolazione genica va male, può portare a gravi malattie come cancro, diabete o autoimmunità. Pertanto, comprendere la regolazione dell’attività genica è stato un obiettivo importante per molti decenni.
Negli anni ’60, è stato dimostrato che proteine specializzate, note come fattori di trascrizione, possono legarsi a regioni specifiche del DNA e controllare il flusso di informazioni genetiche determinando quali mRNA vengono prodotti. Da allora, sono stati identificati migliaia di fattori di trascrizione e per molto tempo si è creduto che i principi fondamentali della regolazione genica fossero stati risolti. Tuttavia, nel 1993, i premi Nobel di quest’anno hanno pubblicato risultati inaspettati che descrivono un nuovo livello di regolazione genica, che si è rivelato altamente significativo e conservato durante l’evoluzione.
La ricerca su un piccolo verme porta a una grande svolta
Verso la fine degli anni ’80, Victor Ambros e Gary Ruvkun erano borsisti post-dottorato nel laboratorio di Robert Horvitz , che nel 2002 ricevette il premio Nobel, insieme a Sydney Brenner e John Sulston . Nel laboratorio di Horvitz, studiarono un verme cilindrico lungo 1 mm, relativamente modesto, il C. elegans . Nonostante le sue piccole dimensioni, il C. elegans possiede molti tipi di cellule specializzate, come cellule nervose e muscolari, presenti anche in animali più grandi e complessi, il che lo rende un modello utile per studiare come i tessuti si sviluppano e maturano negli organismi multicellulari. Ambros e Ruvkun erano interessati ai geni che controllano la tempistica di attivazione di diversi programmi genetici, assicurando che vari tipi di cellule si sviluppassero al momento giusto. Studiarono due ceppi mutanti di vermi, lin-4 e lin-14, che mostravano difetti nella tempistica di attivazione dei programmi genetici durante lo sviluppo. I vincitori volevano identificare i geni mutati e comprenderne la funzione. Ambros aveva precedentemente dimostrato che il gene lin-4 sembrava essere un regolatore negativo del gene lin-14. Tuttavia, non si sapeva come l’attività di lin-14 fosse bloccata. Ambros e Ruvkun erano incuriositi da questi mutanti e dalla loro potenziale relazione e si misero a risolvere questi misteri.
Dopo la sua ricerca post-dottorato, Victor Ambros ha analizzato il mutante lin-4 nel suo laboratorio appena fondato presso l’Università di Harvard. La mappatura metodica ha permesso la clonazione del gene e ha portato a una scoperta inaspettata. Il gene lin-4 ha prodotto una molecola di RNA insolitamente corta che non aveva un codice per la produzione di proteine. Questi risultati sorprendenti hanno suggerito che questo piccolo RNA di lin-4 era responsabile dell’inibizione di lin-14. Come potrebbe funzionare?
Contemporaneamente, Gary Ruvkun ha studiato la regolazione del gene lin-14 nel suo laboratorio di recente istituzione presso il Massachusetts General Hospital e la Harvard Medical School. A differenza di come si sapeva allora che funzionasse la regolazione genica, Ruvkun ha dimostrato che non è la produzione di mRNA da lin-14 a essere inibita da lin-4. La regolazione sembrava verificarsi in una fase successiva del processo di espressione genica, attraverso l’arresto della produzione di proteine. Gli esperimenti hanno anche rivelato un segmento nell’mRNA di lin-14 che era necessario per la sua inibizione da parte di lin-4. I due vincitori hanno confrontato le loro scoperte, che hanno portato a una scoperta rivoluzionaria. La breve sequenza di lin-4 corrispondeva a sequenze complementari nel segmento critico dell’mRNA di lin-14. Ambros e Ruvkun hanno eseguito ulteriori esperimenti che hanno dimostrato che il microRNA di lin-4 disattiva lin-14 legandosi alle sequenze complementari nel suo mRNA, bloccando la produzione della proteina lin-14. Era stato scoperto un nuovo principio di regolazione genica, mediato da un tipo di RNA precedentemente sconosciuto, il microRNA! I risultati furono pubblicati nel 1993 in due articoli sulla rivista Cell.
I risultati pubblicati furono inizialmente accolti con un silenzio quasi assordante dalla comunità scientifica. Sebbene i risultati fossero interessanti, l’insolito meccanismo di regolazione genica era considerato una peculiarità di C. elegans , probabilmente irrilevante per gli esseri umani e altri animali più complessi. Questa percezione cambiò nel 2000 quando il gruppo di ricerca di Ruvkun pubblicò la scoperta di un altro microRNA, codificato dal gene let-7. A differenza di lin-4, il gene let-7 era altamente conservato e presente in tutto il regno animale. L’articolo suscitò grande interesse e negli anni successivi furono identificati centinaia di diversi microRNA. Oggi sappiamo che ci sono più di mille geni per diversi microRNA negli esseri umani e che la regolazione genica da parte dei microRNA è universale tra gli organismi multicellulari.
Oltre alla mappatura di nuovi microRNA, esperimenti condotti da diversi gruppi di ricerca hanno chiarito i meccanismi di come i microRNA vengono prodotti e consegnati a sequenze bersaglio complementari in mRNA regolati. Il legame dei microRNA porta all’inibizione della sintesi proteica o alla degradazione degli mRNA. Curiosamente, un singolo microRNA può regolare l’espressione di molti geni diversi e, al contrario, un singolo gene può essere regolato da più microRNA, coordinando e perfezionando così intere reti di geni.
I macchinari cellulari per la produzione di microRNA funzionali vengono impiegati anche per produrre altre piccole molecole di RNA sia nelle piante che negli animali, ad esempio come mezzo per proteggere le piante dalle infezioni virali. Andrew Z. Fire e Craig C. Mello , insigniti del premio Nobel nel 2006, hanno descritto l’interferenza dell’RNA, in cui specifiche molecole di mRNA vengono inattivate aggiungendo RNA a doppio filamento alle cellule.
Piccoli RNA con profonda importanza fisiologica
La regolazione genica tramite microRNA, rivelata per la prima volta da Ambros e Ruvkun, è in atto da centinaia di milioni di anni. Questo meccanismo ha permesso l’evoluzione di organismi sempre più complessi. Sappiamo dalla ricerca genetica che cellule e tessuti non si sviluppano normalmente senza microRNA. Una regolazione anomala tramite microRNA può contribuire al cancro e sono state trovate mutazioni nei geni che codificano per microRNA negli esseri umani, causando condizioni come perdita congenita dell’udito, disturbi oculari e scheletrici. Le mutazioni in una delle proteine necessarie per la produzione di microRNA determinano la sindrome DICER1, una sindrome rara ma grave legata al cancro in vari organi e tessuti.
La scoperta fondamentale di Ambros e Ruvkun nel piccolo verme C. elegans è stata inaspettata e ha rivelato una nuova dimensione nella regolazione genetica, essenziale per tutte le forme di vita complesse.
“Il premio Nobel a Gary Ruvkun e Victor Ambros premia il lavoro di due scienziati entrambi operanti negli Stati Uniti che ha portato alla scoperta di RNA corti detti microRNA (miRNA) inizialmente nell’umile verme Caenorabditis elegans, ma poi studiati in varie specie viventi compreso l’uomo. I miRNA sono degli RNA che non codificano per delle proteine. Piuttosto modulano la loro espressione. In questa maniera, i miRNA possono orchestrare l’espressione di diversi geni, fornendo cosi un ulteriore livello trasversale di controllo della funzione dei geni. I miRNA sono noti ora per essere coinvolti in pressoché ogni aspetto della fisiologia della cellula e in moltissime patologie. Per questo motivo sono considerati sia un potenziale farmaco che un potenziale target di interventi terapeutici.In questo senso si collocano all’interno delle terapie dell’RNA”. Così in una nota lo scienziato Fabrizio D’Adda di Fagagna dell’Istituto di genetica molecolare del Consiglio nazionale delle ricerche di Pavia (Cnr-Igm) e IFOM Ets ha commentato i Premi Nobel Medicina 2024.
“A nome di tutti i 1500 scienziati e ricercatori del Centro Nazionale di Ricerca Sviluppo Terapia Genica e Farmaci RNA esprimo le più sentite congratulazioni e gratitudine a Victor Ambros e Gary Ruvkun per l’assegnazione del Premio Nobel per la Medicina. Un riconoscimento prestigioso che ci ispira a proseguire con ancora maggiore determinazione nel nostro lavoro di ricerca e che ci dimostra come queste tecnologie biomolecolari siano l’unica via possibile per cure più sostenibili e terapie di precisione”. Così il presidente del Centro Nazionale di Ricerca Sviluppo Terapia Genica e Farmaci RNA, il prof. Rosario Rizzuto, Professore ordinario di Patologia generale, Direttore del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova, commenta la notizia dell’assegnazione del Premio Nobel per la medicina ai due biologi molecolari che hanno scoperto il microRNA e il suo ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale. Una scoperta che dà speranza alla cura di patologie rare e spesso incurabili e che ha dato in qualche modo ispirazione anche alla nascita del Centro Nazionale di Ricerca, attivo da due anni nel nostro Paese e finanziato con oltre 320 milioni di euro dal programma NextGeneration EU (PNRR Missione 4 – Istruzione e Ricerca) sulla base di una proposta progettuale presentata dall’Università di Padova. Oltre 1.000 gli scienziati coinvolti e 500 i ricercatori e dottorandi reclutati, tra 32 atenei e istituti di ricerca e 14 aziende private, coordinati dall’ omonima Fondazione che svolge il ruolo di HUB e organizzati in 10 Spoke, di cui 5 verticali dedicati alla ricerca e 5 orizzontali che si occupano dello sviluppo tecnologico.
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556