Ipsen annuncia che la Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata per elafibranor per il trattamento della Colangite Biliare Primitiva (PBC) in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti con una risposta inadeguata all’UDCA o come monoterapia nei pazienti che non tollerano l’UDCA.
Elafibranor è il primo di una nuova classe di farmaci, gli agonisti del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor), che esercita un effetto sui recettori PPARα and PPARδ, che si ritiene siano regolatori chiave dell’omeostasi degli acidi biliari, dell’infiammazione e della fibrosi.
Approvato in circostanze eccezionali anche odevixibat per il trattamento del prurito colestatico nei bambini con Sindrome di Alagille (ALGS) a partire dai sei mesi di età. Odevixibat è un inibitore non sistemico del trasportatore degli acidi biliari ileali (IBAT) con somministrazione orale una volta al giorno. Odevixibat blocca l’IBAT, con conseguente diminuzione degli acidi biliari sierici che possono accumularsi nel fegato.
“Siamo lieti che elafibranor e odevixibat siano stati approvati nell’Unione Europea come nuove opzioni per il trattamento di due malattie colestatiche rare con sintomi invalidanti che impattano in modo significativo sulla qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie. – ha affermato Sandra Silvestri, Chief Medical Officer di Ipsen – Le persone che vivono con la PBC non vedono l’introduzione di alcuna innovazione terapeutica da quasi un decennio, nonostante fino alla metà dei pazienti non tolleri o non risponda alle terapie ad oggi disponibili, e i pazienti con Sindrome di Alagille devono affrontare ogni giorno un intollerabile prurito. Siamo orgogliosi di poter offrire a queste persone due nuove opzioni terapeutiche efficaci”.
L’approvazione di elafibranor si basa sui dati dello studio clinico di fase III ELATIVE [i], che ha dimostrato un beneficio terapeutico statisticamente significativo, in termini di risposta biochimica dopo il trattamento con elafibranor 80 mg (51%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (4%), con una differenza aggiustata per il placebo del 47% (P<0,001). Nei pazienti trattati con elafibranor è stata osservata anche una riduzione maggiore dal basale del punteggio PBC Worst Itch-NRS rispetto al placebo, ma tale riduzione non è risultata statisticamente significativa. Tuttavia, il trattamento con elafibranor è stato associato ad un miglioramento del prurito, come evidenziato da una maggiore riduzione dei punteggi totali del PBC-40 Itch e del 5-D Itch rispetto al placebo. Percentuali simili di pazienti nel braccio elafibranor e nel braccio placebo hanno manifestato eventi avversi, eventi avversi correlati al trattamento, eventi avversi seri o gravi o eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento.
“Per chi vive con la PBC poter disporre di una soluzione innovativa, efficace e ben tollerata rappresenta un significativo passo avanti nel trattamento e nella gestione di questa malattia. – ha dichiarato Marco Carbone, Professore di Gastroenterologia presso l’Università di Milano-Bicocca e Consulente Epatologo presso il Centro Trapianti dell’ospedale Niguarda di Milano – La PBC è una malattia colestatica progressiva che può portare a insufficienza epatica e, in alcune persone, anche alla necessità di trapianto di fegato. Questa nuova terapia non solo permette di gestire efficacemente la progressione della malattia, ma anche il prurito debilitante che compromette la qualità di vita dei pazienti.” L’approvazione di odevixibat è basata sui dati della sperimentazione clinica di fase III ASSERT[ii]
il primo e unico studio di fase III al mondo a essere stato completato in pazienti affetti da ALGS. Questi dati hanno dimostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi nella tendenza a grattarsi dal basale al mese 6 per i pazienti trattati con odevixibat rispetto al placebo. Tali miglioramenti sono stati osservati rapidamente e si sono mantenuti per tutto il periodo dello studio. Nei pazienti trattati con odevixibat rispetto al placebo è stata dimostrata anche una riduzione statisticamente significativa della concentrazione sierica degli acidi biliari alla fine del trattamento, con miglioramenti in parametri del sonno riportati da diversi osservatori. L’incidenza complessiva degli eventi avversi emersi dal trattamento con odevixibat è stata simile a quella del placebo, con un basso tasso di diarrea correlata al farmaco nei pazienti affetti da ALGS.
“L’ALGS è una malattia dolorosa e stressante, che spesso si presenta già nei primi mesi di vita. Uno dei sintomi più comuni è un grave prurito che causa disturbi del sonno sia nel bambino sia in chi si prende cura di lui. – ha affermato il Prof. Henkjan Verkade, Gastroenterologo ed Epatologo pediatrico presso il Dipartimento di Pediatria dell’Università di Groningen, Ospedale pediatrico Beatrix e Centro medico universitario di Groningen, Paesi Bassi – Avere a disposizione una nuova opzione terapeutica che ha dimostrato di ridurre il prurito e migliorare la qualità del sonno, rappresenta uno sviluppo particolarmente positivo per la comunità ALGS”.
La Colangite Biliare Primitiva (PBC)
La PBC è una malattia epatica colestatica rara, autoimmune, che colpisce circa nove donne per ogni uomo. Un accumulo di bile e tossine (colestasi) e un’infiammazione cronica provocano fibrosi del fegato e distruzione dei dotti biliari. È una patologia cronica che, se non trattata efficacemente, può peggiorare nel tempo, determinando la necessità di trapianto del fegato e, in alcuni casi, la morte prematura. La PCB ha un impatto significativo sulla vita dei pazienti, a causa dei sintomi debilitanti, tra cui i più comuni sono prurito e affaticamento.
Elafibranor
Elafibranor è il primo di una nuova classe di farmaci, agonista orale del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor), con somministrazione una volta al giorno, che esercita un effetto sui recettori PPARα and PPARδ, che si ritiene siano regolatori chiave dell’omeostasi degli acidi biliari, dell’infiammazione e della fibrosi.
L’attivazione di PPARα e PPARδ riduce la tossicità biliare e migliora la colestasi modulando la sintesi degli acidi biliari, la disintossicazione ed il trasporto. L’attivazione di PPARα e PPARδ ha anche effetti antinfiammatori, agendo su vie metaboliche diverse. I benefici di elafibranor sono la sua capacità di ridurre i livelli di fosfatasi alcalina e bilirubina negli adulti con PBC. Si prevede pertanto che elafibranor abbia benefici clinici nel ritardare la fibrosi epatica, cirrosi, necessità di trapianto di fegato e morte.1 Nel 2019 elafibranor ha ottenuto la designazione di Breakthrough Therapy (“terapia fortemente innovativa”) dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per gli adulti affetti da PBC che hanno una risposta inadeguata all’acido ursodesossicolico (UDCA), l’attuale terapia di prima linea per la PBC. Elafibranor ha ottenuto l’approvazione accelerata negli Stati Uniti nel giugno 2024 e l’approvazione condizionata nell’Unione Europea nel settembre 2024 per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC) in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti che hanno una risposta inadeguata all’UDCA o come monoterapia nei pazienti che non tollerano l’UDCA. Queste approvazioni sono subordinate a ulteriore verifica del beneficio clinico. Elafibranor è attualmente oggetto di domande di approvazione presso altre Autorità Regolatorie, tra cui la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) del Regno Unito. Elafibranor è stato sviluppato da GENFIT. Nel 2021 Ipsen ha ottenuto in licenza da GENFIT i diritti esclusivi per elafibranor in tutto il mondo (ad eccezione di Cina, Hong Kong, Taiwan e Macao).
Importanti informazioni sulla sicurezza e raccomandazioni per l’uso di elafibranor saranno dettagliate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), pubblicato nello European public assessment report (EPAR) e disponibile in tutte le lingue ufficiali dell’Unione Europea. L’RCP completo è disponibile all’indirizzo: Iqirvo, INN-elafibranor (europa.eu)
La Sindrome di Alagille (ALGS)
L’ALGS è una rara malattia genetica ereditaria che può interessare diversi organi, tra cui fegato, cuore, scheletro, occhi e reni. Il danno epatico può derivare dalla presenza di dotti biliari in numero inferiore alla norma, ristretti o malformati, il che determina un accumulo di acido biliare tossico, noto come colestasi, che a sua volta può causare fibrosi e malattia epatica progressiva. Circa il 95% dei pazienti con questa malattia presenta colestasi cronica, di solito entro i primi 3 mesi di vita, e fino all’88% presenta anche prurito grave e intrattabile. L’incidenza globale stimata dell’ALGS è di 3 nati vivi su 100.000.
Odevixibat
Odevixibat è un inibitore non sistemico del trasportatore degli acidi biliari ileali (IBAT, ileal bile acid transporter) con somministrazione una volta al giorno, approvato in circostanze eccezionali nell’Unione Europea per il trattamento del prurito colestatico nella sindrome di Alagille (ALGS) in pazienti a partire dai 6 mesi di età. Odevixibat blocca l’IBAT, con conseguente diminuzione degli acidi biliari sierici che possono accumularsi nel fegato.
Nel giugno 2021 odevixibat è stato approvato nell’Unione Europea come prima opzione di trattamento farmacologico per tutti i tipi di colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC, progressive familial intrahepatic cholestasis) in pazienti a partire dai 6 mesi di età pari e negli Stati Uniti come prima opzione di trattamento farmacologico per i pazienti a partire dai 3 mesi di età che soffrono di prurito colestatico dovuto a PFIC. Nell’Unione Europea e negli Stati Uniti odevixibat ha ricevuto la designazione esclusiva di farmaco orfano per il trattamento della PFIC. Nel giugno 2023 è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento del prurito colestatico in pazienti a partire dai 12 mesi di età affetti da ALGS ed è stato riconosciuto come farmaco orfano per l’ALGS.
Importanti informazioni sulla sicurezza e raccomandazioni per l’uso di odevixibat saranno dettagliate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), pubblicato nello European Public Assessment Report (EPAR) e disponibile in tutte le lingue ufficiali dell’Unione Europea. L’RCP completo è disponibile all’indirizzo: Kayfanda, INN-odevixibat (europa.eu)
Riferimenti bibliografia
[i] ELATIVE è uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.
[ii] ASSERT è uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. I risultati sono stati pubblicati su Lancet, Gastroenterology & Hepatology.