Astellas Pharma Inc. ha annunciato l’approvazione da parte della Commissione europea (CE) di zolbetuximab (VYLOYTM) in associazione alla chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato non resecabile o metastatico, negativo al recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2), le cui cellule tumorali sono positive alla claudina (CLDN) 18.2. In considerazione degli attuali scarsi risultati, in termini di sopravvivenza, associati ai tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea (GEJ), l’Agenzia Europea del Farmaco (European Medicines Agency) ha raccomandato di mantenere la designazione di farmaco orfano per zolbetuximab.
Zolbetuximab è attualmente il primo e unico anticorpo monoclonale approvato, concepito in modo specifico per avere come bersaglio le cellule tumorali gastriche che esprimono il biomarcatore CLDN18.2, consentendo un approccio più personalizzato al trattamento antitumorale. Negli studi clinici di fase 3 su zolbetuximab, circa il 38% dei pazienti adulti affetti da tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea in fase avanzata e metastatica ha presentato cellule tumorali positive a CLDN18.21,2. Attraverso il legame con CLDN18.2 espresso sulle membrane delle cellule tumorali, zolbetuximab genera citotossicità cellulare anticorpo-dipendente, citotossicità complemento-dipendente e inibizione della crescita tumorale3.
Zorana Maravic, CEO di Digestive Cancers Europe (DiCE): «Purtroppo, per via dei sintomi simili a quelli di patologie gastriche più diffuse, i tumori gastrici e gastroesofagei vengono spesso diagnosticati in fase avanzata o metastatica, quando le opzioni di trattamento sono generalmente piuttosto limitate. Una diagnosi tempestiva, seguita da cure e trattamenti personalizzati, sarà fondamentale per migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti».
Moitreyee Chatterjee-Kishore, Ph.D., M.B.A., Vicepresidente Senior e Responsabile dello Sviluppo dell’Immuno-Oncologia, Astellas: «Siamo lieti di proporre zolbetuximab, una opzione terapeutica mirata, prima di una nuova classe di farmaci, ai pazienti in Europa, dove i casi di carcinoma gastrico e gastroesofageo rappresentano la sesta causa di morte per cancro. Con zolbetuximab stiamo per entrare in una nuova epoca della medicina di precisione per questi tumori avanzati, a conferma del nostro costante impegno in una ricerca scientifica all’avanguardia che possa migliorare i risultati per i pazienti».
I dati ottenuti dagli studi clinici di Fase 3 SPOTLIGHT e GLOW, che hanno supportato l’autorizzazione all’immissione in commercio in Europa, hanno indicato che il trattamento a base di zolbetuximab ha fornito miglioramenti statisticamente significativi nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) e nella sopravvivenza globale (OS) rispetto alle chemioterapie standard di trattamento nei pazienti elegibili affetti da tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea (GEJ)1,2. Nello studio SPOTLIGHT, è stata raggiunta una PFS mediana di 10,61 mesi con zolbetuximab più mFOLFOX6 come trattamento di prima linea, rispetto a 8,67 mesi con placebo più mFOLFOX6. L’OS mediana è stata pari a 18,23 mesi rispetto a 15,54 mesi nei rispettivi gruppi di trattamento1. Risultati di efficacia simili sono stati osservati nello studio GLOW, in cui la PFS mediana è stata di 8,21 mesi rispetto a 6,80 mesi e la OS mediana di 14,39 mesi rispetto a 12,16 mesi, rispettivamente con zolbetuximab più CAPOX, rispetto a placebo più CAPOX2. In entrambi gli studi SPOTLIGHT e GLOW, l’incidenza di eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (TEAE) è stata simile nei gruppi di trattamento con zolbetuximab rispetto ai controlli.
I TEAE di tutti i gradi più comuni segnalati nei gruppi trattati con zolbetuximab sono stati nausea, vomito e riduzione dell’appetito1,2.
L’autorizzazione europea all’immissione in commercio di zolbetuximab è valida in tutti i 27 Stati membri dell’Unione europea, oltre che in Islanda, Liechtenstein e Norvegia, ed è allineata alle linee guida ESMO Gastric Cancer Living, recentemente aggiornate, che prevedono che l’aggiunta di zolbetuximab alla chemioterapia possa essere valutata per i pazienti affetti da tumori CLDN18.2 positivi e HER-2 negativi in prima linea per la malattia metastatica4 .Astellas sta collaborando strettamente con le autorità regolatorie locali e con gli organismi di health technology assessment in tutta l’Unione europea per assicurare che i pazienti che potrebbero trarre beneficio da zolbetuximab siano in grado di accedere al nuovo trattamento quanto prima.
Questa approvazione regolatoria di zolbetuximab fa seguito all’approvazione ottenuta ad agosto 2024 da parte di UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, nonché l’approvazione ottenuta a marzo 2024 da parte del Ministry of Health, Labour and Welfare giapponese5,6 .Astellas ha presentato altre domande, attualmente in fase di revisione, per zolbetuximab a ulteriori agenzie regolatorie in tutto il mondo.
Astellas ha già valutato l’impatto di questo risultato nelle sue previsioni finanziarie per l’anno fiscale in corso che si concluderà il 31 marzo 2025.
Informazioni su zolbetuximab
Zolbetuximab è un anticorpo citolitico specifico per la claudina 18.2 e in fase di sperimentazione in associazione a una chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato, non resecabile o metastatico, negativo al recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2), le cui cellule tumorali sono positive alla claudina (CLDN) 18.2. In entrambi gli studi clinici di Fase 3 SPOTLIGHT e GLOW, circa il 38% dei pazienti selezionati per lo screening presentava tumori positivi a CLDN18.2, definiti come ≥75% delle cellule tumorali che mostravano una colorazione immunoistochimica da moderata a forte della claudina 18 di membrana, valutata e confermata mediante l’uso di un test diagnostico in vitro o di un dispositivo medico.1,2 Astellas ha collaborato con Roche in relazione al test VENTANA® CLDN18 (43-14A) RxDx che, una volta approvato, è destinato a essere utilizzato da un patologo o da un laboratorio per identificare i pazienti idonei al trattamento mirato con zolbetuximab.7 Questo test diagnostico complementare di tipo immunoistochimico è attualmente in fase di revisione da parte dell’organismo notificato.
In qualità di anticorpo monoclonale (mAb) sperimentale, primo di una nuova classe di farmaci, zolbetuximab ha come bersaglio e si lega a CLDN18.2, una proteina transmembrana espressa dalle cellule tumorali. Nel corso di studi preclinici, zolbetuximab ha ridotto il numero di cellule positive a CLDN18.2 mediante la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e la citotossicità complemento-dipendente, con conseguente inibizione della crescita tumorale.3
Informazioni sul carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea metastatico, localmente avanzato e non resecabile
I carcinomi gastrici e della giunzione gastroesofagea (G/GEJ) sono notoriamente simili dal punto di vista istologico, le linee guida per il trattamento ne raccomandano la gestione allo stesso modo e spesso mostrano risposte allineate al trattamento2,8 .In tutta Europa, nel 2022 sono stati diagnosticati oltre 135.000 nuovi casi di carcinomi gastrici e della giunzione gastroesofagea.9 Questo tipo di tumore rappresenta la sesta causa di mortalità per cancro in Europa ed è all’origine di 95.431 decessi nel 2022.9,10 Gli adenocarcinomi della giunzione gastroesofagea hanno origine nei primi 5 cm, in corrispondenza del punto in cui l’esofago si unisce allo stomaco.11 Il tasso medio di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti europei affetti da carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea è pari al 26% in tutti gli stadi della malattia, determinando la necessità di nuove soluzioni di trattamento che possano rallentare la progressione di malattia e prolungare la vita dei pazienti12.
Dal momento che i sintomi del tumore in fase iniziale spesso si sovrappongono a condizioni più frequenti associate allo stomaco, i carcinomi gastrici e della giunzione gastroesofagea vengono spesso diagnosticati in fase avanzata o metastatica, ovvero quando si sono diffusi dalla sede di origine del tumore ad altri tessuti o organi del corpo13.
I segni e i sintomi iniziali possono consistere in difficoltà di digestione o bruciore di stomaco, dolore o fastidio addominale, nausea e vomito, gonfiore di stomaco in seguito ai pasti, perdita di appetito13,14.
I segni di un carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea in fase più avanzata possono comprendere perdita di peso immotivata, debolezza e affaticamento, sensazione di blocco del cibo in gola durante il pasto, presenza di sangue nel vomito o nelle feci.13,14,15 I fattori di rischio associati al carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea possono includere l’età avanzata, il sesso maschile e l’anamnesi familiare, infezioni da H. Pilori, abitudine al fumo e malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)16,17.
STUDI SPERIMENTALI
Informazioni sullo studio clinico di Fase 3 SPOTLIGHT
SPOTLIGHT è uno studio di Fase 3, globale, multicentrico, in doppio cieco e randomizzato, volto alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza di zolbetuximab più mFOLFOX6 (un regime chemioterapico di associazione che include oxaliplatino, acido folico e fluorouracile) rispetto a placebo più mFOLFOX6 come trattamento di prima linea in pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato, non resecabile o metastatico, HER2-negativo, le cui cellule tumorali sono positive a CLDN18.2. Lo studio ha arruolato 565 pazienti in 215 centri negli Stati Uniti, Canada, Regno Unito, Australia, Europa, Sud America e Asia. L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti che sono stati sottoposti al trattamento con l’associazione di zolbetuximab più mFOLFOX6 rispetto a quelli trattati con placebo più mFOLFOX6. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), la sicurezza e la tollerabilità e i parametri di qualità della vita.1
I dati relativi allo studio clinico SPOTLIGHT sono stati presentati con una comunicazione orale durante il congresso dell’American Society of Clinical Oncology-Gastrointestinal (ASCO-GI) del 2023 con una comunicazione orale il 19 gennaio 2023 e sono stati successivamente pubblicati sulla rivista The Lancet il 14 aprile 2023.1
Per ulteriori informazioni, visitare la pagina clinicaltrials.gov alla voce Identificativo NCT03504397.
Informazioni sullo studio clinico di Fase 3 GLOW
GLOW è uno studio di Fase 3, globale, multicentrico, in doppio cieco e randomizzato, volto alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza di zolbetuximab più CAPOX (un regime chemioterapico di associazione che include capecitabina e oxaliplatino) rispetto a placebo più CAPOX come trattamento di prima linea in pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato, non resecabile o metastatico, HER2-negativo, le cui cellule tumorali sono positive a claudina 18.2. Lo studio ha arruolato 507 pazienti in 166 centri in Stati Uniti, Canada, Regno Unito, Australia, Europa, Sud America e Asia, incluso il Giappone. L’endpoint primario è la PFS dei pazienti che sono stati sottoposti al trattamento con l’associazione di zolbetuximab più CAPOX rispetto a quelli trattati con placebo più CAPOX. Gli endpoint secondari includono sicurezza globale (OS), tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR) e sicurezza e tollerabilità e i parametri sulla qualità della vita2.
I dati emersi dallo studio GLOW sono stati inizialmente presentati durante l’ASCO Plenary Series di marzo 2023, con una comunicazione orale aggiornata al meeting annuale ASCO 2023 il 3 giugno 2023, e sono stati successivamente pubblicati nella rivista Nature Medicine il 31 luglio 2023.2
Per ulteriori informazioni, visitare la pagina clinicaltrials.gov alla voce Identificativo NCT03653507.
Pipeline sperimentale in CLDN18.2
È in fase di svolgimento uno studio esteso di Fase 2 su zolbetuximab nell’adenocarcinoma pancreatico di tipo metastatico. Lo studio è di tipo randomizzato, multicentrico, in aperto, volto alla valutazione della sicurezza e dell’efficacia del farmaco sperimentale zolbetuximab in associazione a gemcitabina più
nab-paclitaxel come trattamento di prima linea in pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico metastatico con tumore positivo a CLDN18.2 (definito da ≥75% di cellule tumorali che dimostrano una colorazione immunoistochimica da moderata a forte della CLDN18 di membrana, valutata mediante un test immunoistochimico approvato).
Per ulteriori informazioni, visitare la pagina clinicaltrials.gov alla voce Identificativo NCT03816163.
Oltre a zolbetuximab, anche ASP2138 è in fase di sviluppo da parte del nostro dipartimento che ha come Primary Focus l’immuno-oncologia ed è attualmente in fase di reclutamento dei pazienti. ASP2138 è un anticorpo monoclonale bispecifico che si lega a CD3 e CLDN18.2, attualmente in fase di valutazione in uno studio di fase 1/1b su pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea metastatico o localmente avanzato, non resecabile o da adenocarcinoma pancreatico metastatico, le cui cellule tumorali esprimono CLDN18.2. La sicurezza e l’efficacia della molecola citata non sono state stabilite per le indicazioni prese in considerazione.
Per ulteriori informazioni, visitare la pagina clinicaltrials.gov alla voce Identificativo NCT05365581.
Bibliografia
[1] Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.
[1] Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.
3 Sahin U, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):609-19.
4 European Society for Medical Oncology (ESMO). Gastric Cancer Living Guidelines: Advanced/metastatic unresectable oesophageal, oesophagogastric junction and gastric adenocarcinoma – Metastatic Disease – First-Line Therapy. Available at: https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-gastric-cancer-living-guideline/metastatic-disease/metastatic-disease/first-line/advanced-metastatic-unresectable-oesophageal-oesophagogastric-junction-and-gastric-adenocarcinoma/article/first-line-therapy. Last accessed: September 2024.
5 GOV.UK. News story: Zolbetuximab Approved to Treat Adults with Stomach or Gastro-oesophageal Junction Cancer. Available at: https://www.gov.uk/government/news/mhra-approves-zolbetuximab. Last accessed: September 2024.
6 Astellas press release issued 26 March 2024: Astellas’ VYLOY™ (zolbetuximab) Approved in Japan for Treatment of Gastric Cancer. Available at: https://www.astellas.com/en/news/29026. Last accessed: September 2024.
7 Astellas data on file.
8 Barra WF, et al. GEJ cancers: gastric or esophageal tumors? Searching for the answer according to molecular identity. Oncotarget. 2017; 8(61):104286–104294.
9 Ferlay J, et al. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory. Cancer Factsheet – Stomach. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/7-stomach-fact-sheet.pdf. Last accessed: September 2024.
10 Digestive Cancers Europe. What are Gastric and Oesophageal Cancers? Available at: https://digestivecancers.eu/gastric-esophageal-what/. Last accessed: September 2024.
11 American Cancer Society. About esophagus cancer (03-20-2020). Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8614.00.pdf. Last accessed: September 2024.
1[1] Rawla P and Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Gastroenterology Rev. 2019;14(1):26-38.
13 American Cancer Society. Stomach Cancer Early Detection, Diagnosis, and Staging (01-22-2021). Available at https://www.cancer.org/cancer/stomach-cancer/detection-diagnosis-staging/signs-symptoms.html. Last accessed: SEptember 2024.
14 National Cancer Institute. Stomach Cancer Symptoms (05-31-2023). Available at: https://www.cancer.gov/types/stomach/symptoms. Last accessed: September 2024.
15 The Royal Marsden. Stomach cancer symptoms: What are the signs of gastric cancer? (May 2022). Available at: https://www.royalmarsden.nhs.uk/private-care/news-and-blogs/stomach-cancer-symptoms-what-are-signs-gastric-cancer. Last accessed: September 2024.
16 American Cancer Society. Stomach cancer causes, risk factors and prevention (01-22-2021). Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8839.00.pdf. Last accessed: September 2024.
17 American Cancer Society. Esophageal cancer causes, risk factors, and prevention (06-09-2020). Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8615.00.pdf. Last accessed: September 2024.