La leucemia mieloide acuta è uno dei tumori più letali: Le cellule staminali leucemiche responsabili della malattia sono altamente resistenti al trattamento.
Un team dell’Università di Ginevra (UNIGE), dell’Ospedale universitario di Ginevra (HUG) e dell’Inserm ha identificato identificato alcune delle caratteristiche genetiche ed energetiche di queste cellule staminali, in particolare uno specifico processo di utilizzo del ferro. Questo processo potrebbe essere bloccato, portando alla morte o all’indebolimento di queste cellule staminali senza influenzare le cellule sane.
La leucemia mieloide acuta (LMA) è il tumore del sangue e del midollo osseo più comune negli adulti. Causata da un aumento di cellule immature, che distruggono e sostituiscono rapidamente le cellule del sangue sane (globuli rossi, bianchi e piastrine), la LMA è letale nella metà delle persone colpite di età inferiore ai 60 anni e nell’85% di quelle di età superiore.
Questa prognosi sfavorevole potrebbe essere dovuta alla presenza di cosiddette cellule staminali leucemiche (LSC) “dormienti” o “quiescenti”, che sfuggono alla chemioterapia. Spesso invisibili, queste cellule possono “risvegliarsi” e riattivare la malattia dopo un ciclo di trattamento apparentemente riuscito. Sviluppare terapie che colpiscano queste cellule è quindi una sfida importante per la ricerca. Tuttavia, i meccanismi che le controllano sono poco compresi.
Identificando le caratteristiche genetiche e metaboliche specifiche delle LSC, un team di UNIGE, HUG e Inserm sta fornendo nuove intuizioni, nonché modi per combattere la malattia. Questi risultati, pubblicati su Science Translational Medicine , aprono la strada a un nuovo bersaglio terapeutico e alla sua applicazione clinica.
Una firma genetica distintiva
”Utilizzando tecniche bioinformatiche avanzate e in collaborazione con il team del dott. Petros Tsantoulis del Dipartimento di oncologia e oncologia di precisione presso l’HUG, abbiamo innanzitutto stabilito che queste cellule quiescenti contengono una firma genetica unica composta da 35 geni. Quando abbiamo utilizzato questa firma in grandi database clinici di pazienti con LMA, siamo stati in grado di dimostrare che questa firma era fortemente legata alla prognosi della malattia”, spiega Jérôme Tamburini, che ha guidato la ricerca, professore associato presso il Dipartimento di medicina e il Centro per la ricerca traslazionale in oncoematologia (CRTOH) presso la Facoltà di medicina dell’UNIGE e presso lo Swiss Cancer Center Léman (SCCL), e medico presso la Divisione di oncologia presso l’HUG.
Blocco di un nutriente specifico
Lo studio evidenzia anche una differenza metabolica tra cellule staminali leucemiche dormienti e attive. In generale, per sopravvivere, le cellule innescano reazioni chimiche, che consentono loro di scomporre i nutrienti e quindi produrre energia. Ciò coinvolge anche l”’autofagia”, un processo che consente alle cellule di riciclare i componenti cellulari per generarne di nuovi e fornire energia in caso di mancanza di nutrienti esterni. Gli scienziati hanno scoperto che le cellule staminali leucemiche dormienti dipendono dalla ”ferritinofagia”, una forma specifica di autofagia che prende di mira la ferritina, la principale molecola di accumulo del ferro.
”Questo processo è mediato da una proteina chiamata NCOA4. Controlla la disponibilità di ferro nelle cellule. Inibendola, geneticamente o chimicamente, abbiamo osservato che le cellule leucemiche, in particolare le cellule staminali dormienti, hanno maggiori probabilità di morire, mentre le cellule staminali del sangue sane rimangono intatte”, rivela il ricercatore dell’Inserm Clément Larrue, ex ricercatore post-dottorato nel gruppo di Jérôme Tamburini, attualmente ricercatore post-dottorato presso il Toulouse Cancer Research Center e primo autore dello studio.
Verso la sperimentazione clinica
Esperimenti condotti su modelli di topi hanno confermato che il blocco della proteina NCOA4 riduce la crescita tumorale, la vitalità e l’auto-rinnovamento delle cellule staminali leucemiche. Prendere di mira la ferritinofagia attraverso questo percorso di inibizione potrebbe quindi essere una promettente strategia terapeutica. Il composto utilizzato per bloccare la NCOA4 è nelle prime fasi di sviluppo per futuri studi clinici, sotto la direzione di uno dei coautori dello studio, Jun Xu, professore alla Sun Yat-Sen University in Cina.
Il prossimo passo per il team UNIGE sarà quello di esplorare ulteriormente i meccanismi della ferritinofagia e la sua associazione con la mitofagia, un altro meccanismo chiave nella regolazione delle LSC. Questa nuova fase di ricerca è supportata dalla Swiss Cancer League.
Science Translational Medicine: “Targeting ferritinophagy impairs quiescent cancer stem cells in acute myeloid leukemia in vitro and in vivo models”. DOI: 10.1126/scitranslmed.adk1731
Antonio Caperna