La profilazione molecolare del paziente per calibrare la terapia in modo da produrre la massima efficacia è già una realtà in molti tumori comuni, come il carcinoma della colon-retto o del polmone. La stessa prospettiva si apre ora per neoplasie rare come le neuroendocrine del tratto gastro-entero-pancreatico (GEP-NEN), grazie ai risultati di un nuovo studio appena pubblicato sulle pagine del “British Journal of Cancer”1 dal prof. Massimo Milione, Direttore della SC di Anatomia Patologia 1 della Fondazione Irccs Istituto dei Tumori di Milano (INT), condotto grazie alla storica collaborazione con il Laboratorio di Biologia Molecolare dell’Università di Padova diretto dal Prof. Matteo Fassan.
I tumori neuroendocrini: un lungo percorso di ricerca
Le cellule neuroendocrine presentano caratteristiche miste tra le cellule nervose e quelle endocrine, deputate cioè alla produzione di ormoni. Complessivamente, costituiscono il cosiddetto sistema neuroendocrino diffuso (SNED) e sono presenti in diversi organi, dove svolgono compiti particolari, necessari al loro funzionamento: per esempio, regolano il flusso d’aria nei polmoni, la velocità di transito del cibo nel tratto gastrointestinale o la produzione dei succhi gastrici nello stomaco. Si parla perciò di tumori neuroendocrini quando la neoplasia ha origine dalle cellule del sistema neuroendocrino, e possono perciò riguardare l’apparato gastrointestinale o i polmoni. Particolare importanza rivestono le neoplasie neuroendocrine del tratto gastro-entero-pancreatico (GEP-NEN) localizzate cioè a livello di stomaco, duodeno, intestino tenue e crasso, retto e appendice, nonché del pancreas.
Più di dieci anni fa, emerse l’idea che per una particolare tipologia di GEP-NEN, i carcinomi neuroendocrini, la classificazione dell’Organizzazione mondiale della Sanità del 2010 fosse troppo ampia, poiché comprendeva sia i tumori molto aggressivi sia quelli meno aggressivi. Ed è proprio in questo quadro che s’inseriscono le intuizioni originali e le successive ricerche del Prof. Milione.
“Nel 2012, in un ampio congresso che si teneva a Milano, feci notare questa anomalia dell’anatomia patologica, trovando conferma dal confronto con i maggiori oncologi dell’epoca che partecipavano all’evento– ha esordito il Prof. Massimo Milione– Da lì partì l’iniziativa di riunire i massimi anatomo-patologi italiani per raccogliere e analizzare i dati relativi a questo tipo di tumori raccolti da tutta Italia: i primi dati sono stati presentati già nel 2015 nel corso del congresso mondiale di Anatomia Patologica USCAP a Boston e confermavano la correttezza della nostra intuizione, perché la categoria dei carcinomi neuroendocrini è in realtà un gruppo eterogeneo di neoplasie”.
Questi risultati sono stati recepiti dell’OMS e integrati nella classificazione del 2022. Ciò ha permesso di fare un salto di qualità nelle terapie: si è passati da una condizione in cui tutti i soggetti con carcinoma neuroendocrino erano trattati nello stesso modo a una condizione in cui si poteva iniziare una terapia in base alle caratteristiche istologiche di ogni singolo caso.
Dal vetrino all’analisi molecolare
Per i tumori, il primo passo diagnostico è la classificazione morfologica, che consiste nell’analisi dei campioni con il microscopio ottico. Nel caso dei tumori neuroendocrini, una suddivisione di massima già definisce in modo molto netto la terapia che verrà applicata e anche la prognosi: si distinguono infatti i tumori neuroendocrini di grado 3 (NET-G3), con lesione ben differenziata, dai carcinomi neuroendocrini (NEC), con lesione scarsamente differenziata.
“I NET-G3 possono essere trattati con farmaci molto ben tollerati dal paziente, molto spesso con un’infusione di terapia ogni 21 giorni: la malattia viene così cronicizzata, con una sopravvivenza molto lunga, tanto che il decesso nella maggior parte dei casi avviene per altri tipi di malattie”, ha sottolineato il Prof. Milione. “Nel caso dei NEC, invece, l’unica terapia disponibile è stata, almeno finora, la chemioterapia a base di sali di platino, con una sopravvivenza dell’ordine di alcuni mesi.”
La situazione però potrebbe presto cambiare, grazie ai progressi compiuti nella caratterizzazione molecolare di questi tumori.
Un “contagiri” per la replicazione cellulare
“La differenza principale tra una cellula sana e una cellula tumorale è che la prima si riproduce una sola volta, mentre la seconda lo fa innumerevoli volte: quanto più sarà elevata questa replicazione, tanto più la cellula mutata sarà aggressiva nei confronti delle cellule sane”, ha chiarito il Prof. Milione. “Recentemente si è dimostrata l’utilità del Ki-67, un biomarcatore che funziona come una sorta di ‘contagiri’ della replicazione cellulare e quindi anche come indice dell’aggressività della neoplasia.”
Proprio la misurazione del Ki-67, associata all’analisi molecolare, permette di “spacchettare” la categoria tumori a lesione scarsamente differenziata in NEC con Ki-67 inferiore al 55% (NEC< 55) e NEC con Ki-67 maggiore o uguale al 55% (NEC ≥55).
“Il nostro ultimo studio ha caratterizzato le differenze tra le tre categorie NET-G3, NEC< 55 e NEC ≥55 dal punto di vista genomico e trascrittomico – cioè sulla base del patrimonio genetico e delle proteine codificate dal genoma – un risultato che ha profonde conseguenze in termini di prognosi e di terapia”, ha puntualizzato il Prof. Milione. “Più nello specifico, per i NET-G3 e per i NEC ≥55 la situazione cambia poco, mentre ci sono novità interessanti per la ‘zona grigia’ rappresentata dai NEC<55%, che presentano somiglianze con tumori, come gli adenocarcinomi del colon o i carcinomi polmonari, che già beneficiano di chemioterapie standardizzate e terapie ‘a target’: la prospettiva concreta è quindi quella di trasferire queste terapie ai NEC<55%, che finora finivano nel calderone dei NEC che avevano come unica opzione la chemioterapia ai sali di platino.
Preziose indicazioni per la terapia
Nuove e importanti indicazioni sono emerse dallo studio anche per quanto riguarda il sito d’insorgenza del tumore.
“Per ragioni storiche, i tumori neuroendocrini del tratto gastro-entero-pancreatico vengono considerati tutti insieme, ma ora abbiamo dimostrato che ciò non è corretto: i tumori presentano un livello di aggressività diversa a seconda del sito”, ha aggiunto ancora il Prof. Milione. “A parità di caratteristiche, per esempio, i NEC del pancreas hanno una prognosi più favorevole rispetto a quelli del colon. Manca ancora però un ultimo passo. Abbiamo per così dire squarciato il velo dell’uniformità di trattamento, ma purtroppo non siamo ancora arrivati a una terapia mirata, perché mancano ancora studi dimostrativi, anche se questo è l’obiettivo verso il quale siamo diretti”, ha concluso il Prof. Milione.
Bibliografia
- Angerilli V, Sabella G, Simbolo M et al. Comprehensive genomic and transcriptomic characterization of high-grade gastro-entero-pancreatic neoplasms. Br J Cancer 2024 May 10. doi: 10.1038/s41416-024-02705-8. Online ahead of print.