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Tumore polmone: risultati positivi studio di fase III con alectinib, terapia orale per carcinoma polmonare avanzato ALK-positivo

Lo scorso 16 febbraio 2017, in base ai risultati degli studi di fase I/II NP28673[i] e NP28761,[ii] la Commissione europea ha approvato alectinib per i pazienti con NSCLC ALK-positivo trattati precedentemente con crizotinib.[iii] Negli Stati Uniti e in nove altri Paesi in tutto il mondo, alectinib è, inoltre, approvato in monoterapia per i pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo andati incontro a progressione durante il trattamento con crizotinib o intolleranti a questo medicinale.[iv]

In Giappone, alectinib, è approvato per il trattamento dei pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato, recidivato o non asportato completamente mediante chirurgia (non resecabile).[v]

Oltre allo studio ALUR, alectinib è attualmente oggetto di valutazione come opzione terapeutica di prima linea nello studio di fase III ALEX, volto a confrontare alectinib e crizotinib nel NSCLC ALK-positivo.[vi] Si prevede che i dati dello studio ALEX verranno presentati nel corso di quest’anno.

Nel mondo, il NSCLC ALK-positivo, viene diagnosticato a circa 75.000 persone ogni anno,[vii],[viii],[ix] più frequentemente in soggetti di giovane età (età mediana 52 anni)[x] e nelle donne (nel 54% dei casi circa).[xi] Inoltre, questa forma particolare di tumore al polmone viene di norma riscontrato in coloro che hanno un passato da “fumatori leggeri” o nessuna storia di tabagismo.[xii]

 

Lo studio ALUR1

Lo studio ALUR (NCT02604342) è uno studio di fase III randomizzato, multicentrico e in aperto, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di alectinib rispetto alla chemioterapia (pemetrexed o docetaxel) in soggetti affetti da NSCLC ALK-positivo, pretrattati con una precedente linea chemioterapica a base di platino e crizotinib. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) al trattamento con alectinib o chemioterapia. L’endpoint primario dello studio ALUR è la PFS, mentre quelli secondari sono la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) a livello del sistema nervoso centrale (SNC) nei soggetti con metastasi cerebrali misurabili al basale e il tempo mediano alla progressione a livello di SNC. Lo studio multicentrico è stato condotto su 119 pazienti in 15 Paesi.

 

Gli studi NP28673 e NP28761

NP28673 è uno studio globale di fase I/II, a braccio singolo, in aperto e multicentrico, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di alectinib in 138 pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo la cui malattia è progredita durante la terapia con crizotinib.3

NP28761 è uno studio nord americano di fase I/II, a braccio singolo, in aperto, multicentrico condotto in Nord America, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di alectinib in 87 pazienti affetti da NSCLC ALK- positivo la cui malattia è progredita durante la terapia con crizotinib.4

Da un’analisi aggregata degli studi NP28673 e NP28761 è emerso che alectinib ha prodotto una riduzione delle dimensioni tumorali nel 52,2% (IC al 95%: 39,7%, 64,6%) dei pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo avanzato andati incontro a progressione della malattia dopo trattamento con crizotinib (tasso di risposta globale; ORR).3,4 Nello studio NP28673 è stato, altresì, dimostrato che alectinib ha determinato un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti senza peggioramento della malattia o decesso (PFS) pari a 8,9 mesi3 (valore mediano; IC al 95%: 5,6, 12,8). Lo studio NP28761 ha, invece, evidenziato un beneficio in termini di PFS mediana pari a 8,2 mesi[xiii] (IC al 95%: 6,3, 12,6) a favore di alectinib. Inoltre, da un’analisi aggregata dei due studi è emerso che alectinib ha ridotto le dimensioni dei tumori misurabili a livello del SNC nel 64% dei soggetti (IC al 95%: 49,2%, 77,1%), mentre il 22% (n = 29) dei pazienti ha ottenuto una risposta completa delle lesioni misurabili e non misurabili del SNC.[xiv]

 

Alectinib

Alectinib (RG7853/AF-802/RO5424802/CH5424802) è un farmaco orale in fase di sviluppo ideato da Chugai Kamakura Research Laboratories, per i pazienti affetti da NSCLC i cui tumori vengono definiti ALK-positivi.

Il NSCLC ALK-positivo si sviluppa spesso nei soggetti più giovani che hanno un passato da “fumatori leggeri” o nessuna storia di tabagismo13. Viene quasi sempre riscontrato in coloro che presentano una forma specifica di NSCLC chiamata adenocarcinoma13. Alectinib è attualmente approvato negli Stati Uniti, in Kuwait, Israele, Hong Kong, Canada, Corea del Sud, Svizzera e India per il trattamento dei pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato (metastatico) che siano andati incontro a progressione dopo la terapia con crizotinib o intolleranti a questo farmaco, e in Giappone per i pazienti con NSCLC ALK-positivo metastatico, recidivante o non completamente asportabile mediante chirurgia (non resecabili).5,6

In un’analisi dei dati aggregati relativi agli endpoint degli studi NP28673 e NP28761, alectinib si è dimostrato attivo nelle metastasi cerebrali, questo sta ad indicare la possibilità che il farmaco riesca a penetrare la barriera ematoencefalica14.

Il cervello, infatti, è protetto da una rete di cellule strettamente giunte tra loro che rivestono le pareti interne dei vasi sanguigni presenti nel cervello e nel midollo spinale16.

Per impedire alle molecole di agire sul cervello, la barriera ematoencefalica mette in atto una serie di espedienti, tra cui l’espulsione attiva delle stesse attraverso un processo noto come “efflusso attivo”17.

Il sistema di efflusso attivo non riconosce alectinib, il quale può quindi attraversare liberamente il tessuto cerebrale 3,4 .

Lo studio globale di fase III ALEX prevede l’utilizzo di un test sviluppato da Roche Diagnostics. Alectinib è commercializzato in Giappone da Chugai Pharmaceutical, membro del Gruppo Roche.

 

 ClinicalTrials.gov. [Internet; cited 2017 Mar 28]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02604342.

Barlesi F, et al. Updated ef?cacy and safety from the global phase II NP28673 study of alectinib in patients (pts) with previously treated ALK+ non-small-cell lung cancer. Ann Onc. 2016;27(sup 6):1263P.

Camidge R, et al. Updated ef?cacy and safety data from the phase 2 NP28761 study of alectinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Onc. 2016;12(15):S378.

European Medicines Agency. [Internet; cited 2017 Mar 28]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004164/smops/Positive/human_smop_001082.jsp&mid=WC0b01ac058001d127.

F. Hoffmann-La Roche Ltd. data on file.

ClinicalTrials.gov. [Internet; cited 2017 Mar 28]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02075840.

GLOBOCAN. Lung Cancer. [Internet; cited 2017 Mar 28]. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.

American Cancer Society. What Is Non-Small Cell Lung Cancer? [Internet; cited 2017 Mar 28]. Available from: https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html.

Dearden S, et al. Mutation incidence and coincidence in non-small-cell lung cancer: meta-analyses by ethnicity and histology (mutMap). Ann Onc. 2013;24:2371-2376.

Shaw A, et al. Clinical features and outcome of patients with Non–Small-Cell Lung Cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol 2009; 27(26): 4247-4253.

Takeuchi K, et al. Prospective and clinical validation of ALK immunohistochemistry: results from the phase I/II study of alectinib for ALK-positive lung cancer (AF-001JP study). Ann Onc. 2016;27:185-192.

Gridelli C, et al. ALK inhibitors in the treatment of advanced NSCLC. Cancer Treatment Reviews. 2014;40:300-306.

Camidge R, et al. Updated efficacy and safety data from the phase 2 NP28761 study of alectinib in ALK-positive 
non-small-cell lung cancer.oral presentation.WCLC.2016

Gadgeel S, et al. Pooled analysis of CNS response to alectinib in two studies of pre-treated ALK+ NSCLC. J Thorac Onc. 2015;10(9):S238 (suppl; 2).

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