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Tumore del polmone: Osimertinib dimostra la superiorità sulla chemioterapia per i pazienti positivi alla mutazione T790M del recettore EGFR in progressione dopo trattamento di prima linea con TKI

AstraZeneca ha presentato oggi i dati dello studio scientifico AURA3, che identificano osimertinib come potenziale nuovo standard di cura per il trattamento di seconda linea dei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC), localmente avanzato o metastatico, positivo alla mutazione T790M del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR). 

I primi dati dello studio randomizzato di Fase III hanno dimostrato che osimertinib come terapia di seconda linea ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 5,7 mesi rispetto alla chemioterapia standard combinata a base di platino (Rapporto di Rischio [HR]=0,3). I risultati sono stati presentati durante il 17° Congresso Mondiale sul Tumore del Polmone (WCLC), ospitato dalla International Association for the Study of Lung Cancer a Vienna, in Austria, e pubblicati contemporaneamente sul The New England Journal of Medicine.

“Ci troviamo davanti a una vera svolta per oltre la metà dei pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule positivo alla mutazione dell’EGFR. Infatti, nel 60% dei casi di tumore si presenta un’ulteriore mutazione secondaria, detta T790M: fino a ieri si andava incontro, dopo circa un anno di trattamento con i farmaci di prima e seconda generazione, inibitori della tirosin chinasi, a una nuova progressione della malattia e così l’unica opzione possibile restava la chemioterapia. Oggi con osimertinib, invece, abbiamo una terapia efficace anche sulla mutazione secondaria: i dati dello studio AURA3 ci dicono che il trattamento porta a una drastica riduzione, di circa il 70%, del rischio di progressione del tumore proprio rispetto alla chemioterapia. Inoltre, si tratta di un farmaco orale, con un eccezionale profilo di tollerabilità e una sostanziale assenza di effetti collaterali. La maggiore efficacia e la facilità di somministrazione di osimertinib cambiano completamente, dunque, le prospettive di vita di molti pazienti, permettono loro una qualità di vita normale e un controllo della malattia superiore rispetto al trattamento standard”, commenta Marina Garassino, responsabile dell'Oncologia toraco-polmonare dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. 

I dati di AURA3 hanno dimostrato come osimertinib porti a un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia standard combinata a base di platino (10,1 mesi vs 4,4 mesi, HR 0,30, intervallo di confidenza [CI] 95%: 0,23, 0,41, p<0,001). Nel 34% dei pazienti che al basale presentavano metastasi al sistema nervoso centrale (CNS), la PFS è stata significativamente maggiore con osimertinib rispetto alla chemioterapia combinata a base di platino (8,5 mesi vs 4,2 mesi, HR 0,32, CI 95%: 0,21, 0,49). 

“I risultati dello studio scientifico AURA3, appena presentati al XVII Congresso Mondiale sul Tumore del Polmone, sono molto positivi – dichiara Cesare Gridelli, Presidente dell’Associazione Italiana di Oncologia Toracica (AIOT) e Direttore del Dipartimento di Onco-Ematologia dell’Azienda Ospedaliera S.G. Moscati di Avellino – perché dimostrano come sia possibile allungare la sopravvivenza dei pazienti e aumentano le attese nei confronti di osimertinib: il primo trattamento per i pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule, metastatico o localmente avanzato, con una specifica mutazione dell’EGFR, che rappresenta la più comune causa di resistenza ai farmaci inibitori della tirosin chinasi usati in prima linea. Per questo motivo speriamo che la nuova terapia, approvata dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) lo scorso febbraio, quasi un anno fa, sia rimborsata al più presto anche in Italia. Nel frattempo è urgente che l’AIFA, in collaborazione con l’azienda produttrice, individui soluzioni di transizione per garantire la disponibilità del farmaco e permettere a tutti i pazienti con nuova diagnosi di beneficiare di osimertinib immediatamente”.

Sean Bohen, Vice Direttore Esecutivo dell’unità globale di Sviluppo dei Farmaci e Direttore Medico di AstraZeneca, ha affermato: “I dati di Fase III indicano il potenziale di osimertinib per sostituire la chemioterapia come standard di cura per i pazienti che hanno mostrato una progressione dopo un trattamento a base di inibitori tirosin chinasici dell’EGFR. Dal momento che il tumore del polmone è il tipo di carcinoma più comune che diffonde al cervello, è incoraggiante osservare anche l’attività di osimertinib nei pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, la cui prognosi è spesso infausta”.

I dati di sicurezza di AURA3 di osimertinib risultano in linea con quanto visto fino ad ora. Eventi avversi (AE) di grado ≥3 correlati al farmaco sono stati riportati nel 6% dei pazienti (n=16) trattati con osimertinib e nel 34% (n=46) di quelli trattati con chemioterapia standard combinata a base di platino. I più comuni eventi avversi correlati al farmaco nel braccio trattato con osimertinib sono stati diarrea (29% complessivo; 1% grado ≥3) ed eruzioni cutanee (28% complessivo, <1% grado ≥3), mentre nel braccio trattato con chemioterapia, sono stati nausea (47% complessivo; 3% grado ≥3) e riduzione dell’appetito (32% complessivo; 3% grado ≥3).

I dati di AURA3 sono in linea con quelli presentati in precedenza nei trial di Fase II, AURA2 e AURA extension. Questa congruenza si estende anche alle analisi dei campioni di tessuto e plasma per il rilevamento della mutazione di resistenza T790M. In AURA3 circa la metà dei pazienti con T790M rilevata nel tessuto tumorale presentava la stessa mutazione anche nel plasma. I benefici clinici riportati con osimertinib, confrontato con la chemioterapia combinata a base di platino, sono stati a prescindere da dove fosse stata identificata la mutazione T790M, se nel plasma ctDNA o nel tessuto. Quando possibile, l’analisi del tessuto resta preferibile per i pazienti con esito negativo al test per plasmatico per la T790M.

Osimertinib ha ottenuto l’approvazione accelerata dalla Food and Drug Administration statunitense (FDA) a novembre 2015 per il trattamento dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) metastatico, positivo alla mutazione T790M del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), rilevato da un test approvato dall'FDA, che avesse avuto una progressione durante o dopo la terapia a base di inibitori tirosin chinasici dell'EGFR. In Unione Europea osimertinib ha ottenuto dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), nel febbraio 2016, l’autorizzazione all'immissione in commercio condizionata per i pazienti adulti con NSCLC positivo alla mutazione T790M dell’EGFR localmente avanzato o metastatico, indipendentemente da un precedente trattamento con EGFR TKI. 

Inoltre, osimertinib ha ricevuto l’approvazione in Giappone a marzo 2016 per il trattamento dei pazienti con NSCLC positivo alla mutazione T790M dell’EGFR inoperabile o recidivo, resistente alla terapia con EGFR TKI ed è attualmente sottoposto a revisione accelerata in Cina, dove si pensa che circa la metà dei pazienti con carcinoma polmonare presenti la mutazione dell’EGFR.

 

AURA3 ha confrontato l'efficacia e la sicurezza dell'assunzione quotidiana di una dose di osimertinib da 80 mg e della chemioterapia combinata a base di platino (platino-pemetrexed) in 419 pazienti affetti da NSCLC positivo alla mutazione T790M dell'EGFR, localmente avanzato o metastatico, la cui malattia è progredita durante o in seguito al trattamento con un precedente inibitore dell’EGFR tirosin chinasi (TKI). Il trial è stato condotto in oltre 130 Paesi nel mondo, tra cui Stati Uniti, Canada, Europa, Cina, Giappone, Corea, Taiwan e Australia.

 

L'endpoint primario del trial era la PFS, mentre gli endpoint secondari consistevano in sopravvivenza globale (OS), tasso di risposta globale (ORR), durata della risposta (DoR), tasso di controllo della malattia (DCR), sicurezza e misure della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL).

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