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Tumore al polmone: EMA approva Alectinib, nuovo farmaco Roche

La Commissione Europea ha approvato alectinib di Roche come trattamento in monoterapia, per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivi precedentemente trattati con crizotinib (attuale terapia standard).

Si stima che ogni anno 75.000 persone in tutto il mondo ricevano una diagnosi di NSCLC ALK-positivo,” afferma Sandra Horning, MD, Chief Medical Officer e head of Global Product Development. “Lo sviluppo di resistenza entro l’anno di trattamento all’attuale standard di cura evidenzia la necessità di terapie alternative. L’approvazione di oggi fornisce una nuova ed importante opzione terapeutica per le persone che in Europa soffrono di questa malattia devastante”.

La maggior parte dei pazienti con NSCLC ALK-positivo sviluppa una resistenza all’attuale standard di cura entro un anno di trattamento e, il 60% circa, sviluppa metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC).1,2 La capacità di alectinib di penetrare la barriera ematoencefalica lo rende efficace anche sulle metastasi cerebrali.

L’approvazione condizionata EMA, si basa sui risultati di due studi registrativi di fase II (NP28673 e NP28761), che hanno mostrato una riduzione delle dimensioni del tumore del 52,2% (IC al 95%: 39,7%-64,6%) nei pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato trattati  con alectinib, la cui malattia è progredita dopo il trattamento con crizotinib (tasso di risposta globale, ORR).2,3

I due studi hanno mostrato che alectinib ha portato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) fino a 8,9 mesi (IC al 95%: 5,6-12,8).2,3 Inoltre, un’analisi dei dati aggregati sempre dei due studi, ha dimostrato che alectinib ha ridotto le dimensioni  delle lesioni misurabili del SNC nel 64% dei pazienti (IC al 95%: 49,2%-77,1%). Il 22% (n=29) dei pazienti, inoltre, ha ottenuto una risposta completa sia nei confronti delle lesioni del SNC misurabili e non misurabili.4

 

L’approvazione condizionata viene concessa a un farmaco che sia in grado di rispondere a “un’esigenza medica insoddisfatta”, ovvero laddove il beneficio di avere subito disponibile una nuova opzione terapeutica, superi di gran lunga il rischio di dati meno esaustivi rispetto a quelli normalmente richiesti.5 Ai sensi delle disposizioni previste dall’approvazione condizionata, Roche dovrà fornire ulteriori dati sull’impiego di alectinib in prima linea in pazienti con NSCLC ALK-positivo mai trattati con inibitori di ALK. Questi dati, saranno disponibili grazie allo studio di fase III (ALEX), attualmente in corso, che confronta alectinib e crizotinib6, e saranno resi noti nella prima metà del 2017.

Alectinib è già approvato in otto Paesi per il trattamento del NSCLC ALK-positivo  per i pazienti che siano andati incontro a progressione durante il trattamento con crizotinib o intolleranti a questo farmaco. In Giappone è approvato per i pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato, recidivato o non asportato completamente mediante chirurgia (non resecabile).

In occasione dello scorso congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), sono stati presentati i risultati dello studio di Fase III J-ALEX, che ha confrontato alectinib con crizotinib, in prima linea, in pazienti giapponesi6,7. I dati presentati, hanno dimostrato che alectinib ha ridotto il rischio di un peggioramento della malattia o di morte (PFS) del 66% (hazard ratio [HR] = 0,34; IC al 99%: 0,17-0,70; p < 0,0001) rispetto a crizotinib in questa specifica forma di tumore del polmone.7

Con 1,59 milioni di decessi ogni anno in tutto il mondo, i tumori polmonari maligni sono la prima causa di morte in oncologica.8 L’NSCLC è la forma più comune di tumore del polmone e rappresenta l’85% circa dei casi di carcinoma polmonare.8-10 L’NSCLC ALK-positivo si manifesta indicativamente nel 5% dei pazienti affetti da NSCLC avanzato, il che si traduce in circa 75.000 persone a cui viene diagnosticata la malattia ogni anno.8,9,11 Viene quasi sempre riscontrato nei soggetti che presentano una forma specifica di NSCLC chiamata adenocarcinoma ed è più comune in coloro che hanno un passato da “fumatori leggeri” o nessuna storia di tabagismo.12

 

Lo studio NP286732

  • NP28673 è uno studio globale di fase I/II, a braccio singolo, in aperto, multicentrico, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di alectinib in 138 soggetti affetti da NSCLC ALK-positivo la cui malattia è progredita durante la terapia con crizotinib.
  • Secondo la valutazione condotta da un comitato di revisione indipendente, lo studio ha fatto rilevare un ORR del 50,8% (IC al 95%: 41,6%-60,0%), misurato in base ai criteri RECIST.Alectinib ha dimostrato un profilo di sicurezza in linea con quello osservato negli studi precedenti.
    • Un’ulteriore valutazione degli sperimentatori, ha dimostrato una riduzione della dimensione dei tumori nel 51,4% dei pazienti trattati con alectinib (IC al 95%: 42,8%-60,0%).
    • In aggiunta, i pazienti il cui tumore si è ridotto di dimensione grazie ad alectinib, hanno continuato a rispondere alla terapia per un tempo mediano di 15,2 mesi (IC al 95%: 11,2-24,9) (durata della risposta, DOR).
    • La PFS mediana nei pazienti trattati con alectinib è stata di 8,9 mesi (IC al 95%: 5,6-12,8)
  • I seguenti eventi sono stati riferiti nel ≥ 2% dei pazienti: dispnea (4%); anemia (3%); affaticamento, aumento dell’INR, embolia polmonare e iperbilirubinemia (ciascuno 2%).

 

Lo studio NP287613

  • NP28761 è uno studio nord americano di fase I/II, a braccio singolo, in aperto, multicentrico, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di alectinib in 87 pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo la cui malattia è progredita durante la terapia con crizotinib.
  • Secondo la valutazione condotta da un comitato di revisione indipendente, lo studio ha fatto rilevare un ORR del 52,2% (IC al 95%: 39,7%-64,6%), misurato in base ai criteri RECIST.
    • Una valutazione degli sperimentatori ha evidenziato una riduzione delle dimensioni dei tumori nel 52,9% dei pazienti trattati con alectinib (IC al 95%: 41,9%-63,7%).
    • In aggiunta, i pazienti il cui tumore si è ridotto di dimensione grazie ad alectinib, hanno continuato a rispondere alla terapia per un tempo mediano di 14,9 mesi (IC al 95%: 6,9-non stabilito) (DOR).
    • La PFS mediana nei pazienti trattati con alectinib è stata di 8,0 mesi (IC al 95%: 6,3-12,6).
    • Alectinib ha dimostrato un profilo di sicurezza in linea con quello osservato negli studi precedenti.
    • Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore (che hanno interessato almeno il 2% dei pazienti) sono stati: aumento degli enzimi muscolari (aumento dei livelli della creatinfosfochinasi nel sangue; 8%); aumento degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi; 6%, e aspartato aminotransferasi; 5%); respiro affannoso (dispnea; 3%); aumento dei livelli dei trigliceridi (ipertrigliceridemia); riduzione del livello di potassio (ipokaliemia); bassi livelli di fosfato nel sangue (ipofosfatemia; 3%); prolungamento del tempo di coagulazione parziale del sangue (tromboplastina; 2%).

 

Alectinib

Alectinib (RG7853/AF-802/RO5424802/CH5424802) è un farmaco orale in fase di sviluppo ideato da Chugai Kamakura Research Laboratories, per i pazienti affetti da NSCLC i cui tumori vengono definiti ALK-positivi. L’NSCLC ALK-positivo si sviluppa spesso nei soggetti più giovani che hanno un passato da “fumatori leggeri” o nessuna storia di tabagismo.12 Viene quasi sempre riscontrato in coloro che presentano una forma specifica di NSCLC chiamata adenocarcinoma.12 Alectinib è attualmente approvato negli Stati Uniti, in Kuwait, Israele, Hong Kong, Canada, Corea del Sud, Svizzera e India per il trattamento dei pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato (metastatico) che siano andati incontro a progressione dopo la terapia con crizotinib o intolleranti a questo farmaco, e in Giappone per i pazienti con NSCLC ALK-positivo.

In un’analisi dei dati aggregati relativi agli endpoint degli studi NP28673 e NP28761, alectinib si è dimostrato attivo nelle metastasi cerebrali, questo sta ad indicare la possibilità che il farmaco riesca a penetrare la barriera ematoencefalica.4 Il cervello, infatti, è protetto da una rete di cellule strettamente giunte tra loro che rivestono le pareti interne dei vasi sanguigni presenti nel cervello e nel midollo spinale.13 Per impedire alle molecole di agire sul cervello, la barriera ematoencefalica mette in atto una serie di espedienti, tra cui l’espulsione attiva delle stesse attraverso un processo noto come “efflusso attivo”.14Il sistema di efflusso attivo non riconosce alectinib, il quale può quindi attraversare liberamente il tessuto cerebrale.15,16

Lo studio globale di fase III ALEX prevede l’utilizzo di un test sviluppato da Roche Diagnostics. Alectinib è commercializzato in Giappone da Chugai Pharmaceutical, membro del Gruppo Roche.

 

Riferimenti bibliografici

  1. Ghandi L, et al. Journal of Clinical Oncology 33,2015(suppl; abstr 8019).
  2. Barlesi F, et al. Annals of Oncology 2016;27(sup 6):1263P.
  3. Camidge R, et al. Journal of Thoracic Oncology 2016;12(15):S378.
  4. Gadgeel S, et al. Journal of Thoracic Oncology 2015;10(9):S238 (suppl; 2).
  5. European Medicines Agency. Conditional marketing authorisation. Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000925.jsp. Last accessed February 2017.
  6. ClinicalTrials.gov. ALEX study: A randomized phase III study comparing alectinib with crizotinib in treatment-naïve anaplastic lymphoma kinase-positive advanced non-small cell lung cancer participants. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02075840. Last accessed February 2017.
  7. Nokihara H, et al. Journal of Clinical Oncology 2016;34:(suppl; abstr 9008).
  8. GLOBOCAN. Lung Cancer. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Last accessed February 2017.
  9. American Cancer Society. What Is Non-Small Cell Lung Cancer? Available at: https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Last accessed February 2017.
  10. European Cancer Observatory 2012. Estimated cancer incidence and mortality in European Union. Available at: http://eco.iarc.fr/eucan/Country.aspx?ISOCountryCd=930. Last accessed February 2017.
  11. Dearden S, et al. Annals of Oncology 2013;24:2371-2376.
  12. Gridelli C, et al. Cancer Treatment Reviews 2014;40:300-306.
  13. Abbott J, et al. Nature Reviews Neuroscience 2006;7:41-53.
  14. Misra A, et al. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2003;6(2):252-273
  15. Kodama T, et al. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2014;74:1023–1028.
  16. Roche data on file.

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