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Terapia Sclerosi multipla: nuove strategie dalle cellule staminali neurali

Condotta presso il Wellcome Trust-MRC Stem Cell Institute di Cambridge (UK) dal dottor Nunzio Iraci e coordinata dal dottor Stefano Pluchino, una ricerca di base partita dallo studio dei meccanismi di signaling delle cellule staminali neurali. Diversi i risvolti anche per il trattamento delle leucemie e di alcune malattie autoimmuni come la sclerosi multipla

 

Il dottor Stefano Pluchino da diversi anni ormai studia il ruolo delle terapie con cellule staminali neurali nel trattamento di condizioni come la sclerosi multipla. Di lunga data anche il legame con AISM e la sua Fondazione, che lo ha portato a ricevere il Premio Rita Levi Montalcini nel 2007 proprio per i suoi studi sui meccanismi di plasticità terapeutica delle cellule staminali neurali.

 

Gli studi del dottor Pluchino, neurologo e ricercatore, hanno svolto un ruolo essenziale nello sviluppo dei primi studi di fase I con cellule staminali neurali, recentemente iniziati nelle forme progressive di sclerosi multipla. Nel 2010 ha spostato la sua attività clinica e di ricerca presso l’Università di Cambridge (UK), dove il suo impegno prosegue con ottimi risultati. L’ultima delle pubblicazioni del suo team è apparsa in questi giorni sulla prestigiosa rivista Nature Chemical Biology. Si tratta di uno studio di base, forse difficile da spiegare ai non addetti ai lavori, ma che rivela una funzione mai immaginata prima per gli exosomi delle cellule staminali neurali.

 

Le ricerche del suo team si sono concentrate su un aspetto molto specifico della biologia della cellula: si tratta degli exosomi o vescicole membranose extracellulari, particelle di dimensioni molto piccole che si formano dalla membrana cellulare e servono a trasportare e scambiare diversi tipi di molecole tra le cellule. Molti studi sostengono che gli exosomi svolgano un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo cellulare, delle risposte infiammatorie, della metastatizzazione dei tumori. Abbiamo chiesto al dottor Pluchino di parlarcene.

 

In cosa consiste la vostra analisi?
«Da alcuni anni ormai studiamo gli exosomi delle cellule staminali neurali, perché siamo convinti che gli exosomi svolgano una funzione importante nei meccanismi di signaling in condizioni complesse come ad esempio i trapianti, e immaginiamo che il chiarimento dei meccanismi di signaling possa permettere lo sviluppo di protocolli di terapia disegnati attorno alla malattia, e in ultima analisi attorno al paziente. Sono le basi di quella che adesso è nota a tutti come precision medicine o medicina di precisione».

 

Quali sono gli esiti più importanti?
«In questo studio abbiamo notato che gli exosomi delle cellule staminali neurali si comportano come delle unità metaboliche completamente indipendenti, veicolando al di fuori del compartimento cellulare multiple attività enzimatiche. Abbiamo identificato un enzima di cui si sapeva pochissimo e non si capiva bene come funzionasse: la Asparaginasi-like 1. Questo enzima è una variante selettiva del più noto L-asparaginasi, già utilizzato come terapia adiuvante nel trattamento delle forme acute di leucemia linfoblastica sin da metà degli anni Settanta. Il problema principale delle L-asparaginasi attualmente approvate per utilizzo in clinica però è duplice: si tratta di enzimi ricombinanti ottenuti in batteri, e pertanto intrinsecamente immunogenici, e dotati di attività Glutaminasica, ossia in grado di degradare non solo Asparagina ma anche Glutamina. L’accumulo di Glutamato è il principale responsabile di uno tra i più frequenti eventi avversi registrati, la tossicità epatica, che purtroppo quando registrato impone l’interruzione del farmaco».

 

Che risvolto può avere questa ricerca per la sclerosi multipla?
«L’idea è che questa forma enzimatica scoperta possa essere tradotta in nuove terapie, non solo in oncoematologia. Inoltre le cellule leucemiche da cui siamo partiti sono linfociti tumorali, come linfociti (ma non tumorali) sono anche le cellule verso cui sono stati sviluppati i principali farmaci modificanti la malattia attualmente in uso per le forme a ricadute e remissioni di sclerosi multipla. La speranza è che estendendo lo studio del metabolismo cellulare anche ai linfociti autoreattivi, quelli che sono coinvolti nella patogenesi delle malattie autoimmuni, si chiarisca il ruolo dei principali percorsi metabolici, si capisca la funzione del metabolismo nella scelta delle funzioni di una cellula, e magari si identifichi una funzione anche per Asparagina. Inoltre, questa ricerca permette di immaginare di utilizzare exosomi come delle nanoparticelle naturali in cui incapsulare enzimi e/o farmaci in generale. In un futuro un po’ più lontano, si potrebbe addirittura pensare di sviluppare anche nanoparticelle del tutto sintetiche che mimino le principali funzioni degli exosomi per incapsulare il farmaco desiderato e veicolarlo in vivo, nel paziente, nel sito desiderato e alla concentrazione desiderata. Una delle cose che fanno le staminali quando arrivano nel cervello è anche quella di scambiare exosomi con le cellule vicine, che inevitabilmente sono sia cellule del sistema immunitario – linfociti e monociti/macrofagi – ma anche cellule del cervello come astrociti, oligodendrociti, microglia e neuroni».

 

Il team coordinato dal dottor Pluchino aveva già identificato un primo meccanismo di signaling tramite exosomi, basato sullo scambio di recettori di membrana per citochine infiammatorie, e pubblicato questa prima scoperta sulla prestigiosa rivista Molecular Cellnel 2014.

 

Referenze
Extracellular vesicles from neural stem cells transfer IFN-γ via Ifngr1 to activate Stat1 signaling in target cells. 
Cossetti C, Iraci N, Mercer TR, Leonardi T, Alpi E, Drago D, Alfaro-Cervello C, Saini HK, Davis MP, Schaeffer J, Vega B, Stefanini M, Zhao C, Muller W, Garcia-Verdugo JM, Mathivanan S, Bachi A, Enright AJ, Mattick JS, Pluchino S. Mol Cell. 2014 Oct 23;56(2):193-204.

 

Extracellular vesicles are independent metabolic units with asparaginase activity
Nunzio Iraci, Edoardo Gaude, Tommaso Leonardi, Ana S. H. Costa, Chiara Cossetti, Luca Peruzzotti-Jametti, Joshua D. Bernstock, Harpreet K. Saini, Maurizio Gelati, Angelo Luigi Vescovi, Carlos Bastos, Nuno Faria, Luigi G. Occhipinti, Anton J. Enright, Christian Frezza, and Stefano Pluchino.
?Nature Chemical Biology doi: 10.1038/nchembio.2422

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