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Terapia Psoriasi, studi efficacia di secukinumab (AIN457) su NEJM

Pubblicati online sul sito del New England Journal of Medicine (NEJM) i risultati dettagliati di due studi registrativi di Fase III che hanno valutato l’efficacia di secukinumab (AIN457), un inibitore dell’interleuchina-17A (IL-17A).

 

Secukinumab, prodotto da Novartis, ha soddisfatto tutti gli endpoint chiave primari e secondari alla settimana 12 negli studi ERASURE e FIXTURE, dimostrando di essere superiore a etanercept nel miglioramento dei sintomi della psoriasi a placche da moderata a severa nello studio FIXTURE,e di essere superiore al placebo in entrambi gli studi1.

 

Oltre la metà dei pazienti trattati con secukinumab 300 mg ha raggiunto una risoluzione completa (PASI 100) o quasi completa (PASI 90) delle manifestazioni cutanee, secondo il Psoriasis Area and Severity Index 90 o 100 (PASI 90/PASI 100) entro la settimana 12 (59,2% per ERASURE e 54,2% per FIXTURE, p <0,001)1. In confronto, solo il 20,7% dei pazienti trattati con etanercept ha raggiunto un PASI 90 o 100 nello studio FIXTURE1. A partire dalla settimana 12 la risposta dei pazienti trattati con secukinumab 300 mg ha continuato a migliorare, con oltre il 70% di pazienti con una cute esente o quasi esente da lesioni entro la settimana 16 (rispettivamente il 72,4% e il 36,8% per PASI 90 e PASI100) nello studio FIXTURE, un miglioramento che nella maggior parte dei pazienti si è mantenuto fino alla settimana 52 (con la prosecuzione del trattamento)1.

 

L’indice PASI misura l’eritema, la desquamazione e lo spessore delle placche psoriasiche oltre che l’entità del coinvolgimento di ogni regione del corpo. L’efficacia del trattamento viene valutata in funzione della riduzione del punteggio rispetto a quello basale (pertanto una riduzione del 75% viene definita PASI 75, una riduzione del 90% PASI 90, mentre PASI 100 corrisponde a una cute completamente esente da lesioni). Gli indici PASI 90 e 100 sono parametri di clearance cutanea più significativi rispetto a quelli standard4, come il PASI 75, che è stato utilizzato nella maggior parte degli studi clinici finora effettuati nella psoriasi.

 

La pubblicazione sul NEJM dei due studi registrativi di Fase III che dimostrano un’efficacia sostenuta nel tempo  di secukinumab, è una conferma che l’IL-17A è il target terapeutico ideale nella psoriasi”, ha dichiarato David Epstein, Division Head di Novartis Pharmaceuticals. “Questi dati, che costituiscono parte della documentazione a supporto delle domande regolatorie, sono importanti, poiché le persone affette da questa malattia disabilitante hanno un forte bisogno di terapie nuove ed efficaci”.

 

La psoriasi è una malattia cronica autoimmune caratterizzata dalla presenza di lesioni cutanee spesse ed estese, chiamate placche, spesso causa di prurito, desquamazione e dolore5; a questa sintomatologia si associa un significativo deterioramento della qualità di vita sia da un punto di vista fisico che psicologico,7. Fino al 50% dei pazienti è insoddisfatto delle attuali terapie per la psoriasi, inclusi i farmaci biologici già approvati2,3 e questo indica chiaramente un’esigenza medica insoddisfatta di terapie innovative che agiscano in modo più rapido e persistente nel sollievo dai sintomi disabilitanti8,9.

 

I dati pubblicati sul NEJM dimostrano anche che i pazienti trattati con Secukinumab presentano una risoluzione dei sintomi più rapida rispetto a quelli trattati con etanercept nello studio FIXTURE1. Differenze clinicamente rilevanti sono state osservate già alla seconda settimana di trattamento. In media i pazienti trattati con secukinumab 300 mg hanno mostrato una diminuizione del 50% dei sintomi entro la settimana 3, rispetto alla settimana 7 per i pazienti trattati con etanercept1.

 

Oltre al raggiungimento di una cute esente o quasi esente da lesioni, alla settimana 12 nello studio ERASUREi pazienti trattati con secukinumab hanno anche riportato, rispetto al placebo, maggiori miglioramenti per quanto riguarda il prurito, il dolore e la desquamazione1. Allo stesso modo l’indice correlato alla qualità della vita (HRQoL, Health-Related Quality of Life) ha mostrato un miglioramento significativo nei pazienti trattati con Secukinumab rispetto a placebo alla settimana 12 in entrambi gli studi, come valutato dal Dermatology Quality of Life Index (DLQI, Indice dermatologico della qualità della vita)1. L’effetto della psoriasi sulla qualità della vita ha dimostrato di essere simile a quello di malattie croniche come le neoplasie, le malattie cardiovascolari, le artriti croniche, il diabete di tipo 2 e la depressione10.

 

Nel corso degli studi ERASURE e FIXTURE secukinumab ha dimostrato un profilo di sicurezza accettabile, coerente con quello mostrato negli studi di Fase II1. In entrambi gli studi l’incidenza di eventi avversi (EA) è stata simile tra entrambi i bracci di trattamento con secukinumab (300 mg e 150 mg), e leggermente superiore rispetto al gruppo placebo durante il periodo di induzione di 12 settimane, con eventi avversi costituiti in prevalenza da infezioni da lievi a moderate delle alte vie respiratorie1. Nello studio FIXTURE le incidenze di eventi avversi nei gruppi secukinumab durante il periodo di induzione e l’intero periodo di trattamento di 52 settimane sono state comparabili a quelle riscontrate nel gruppo etanercept1.

 

Gli studi ERASURE e FIXTURE1

Gli studi ERASURE (Efficacy of Response And Safety of two fixed secUkinumab REgimens in psoriasis – Efficacia e sicurezza di due regimi fissi con secukinumab nella psoriasi) e FIXTURE (Full year Investigative eXamination of secukinumab vs. eTanercept Using 2 dosing Regimens to determine Efficacy in psoriasis – valutazione a 1 anno dell’efficacia di secukinumab vs etanercept usando 2 regimi di trattamento nella psoriasi) fanno parte del più esteso programma di Fase III sulla psoriasi a placche da moderata a severa completato fino a oggi, che ha coinvolto oltre 3300 pazienti in più di 35 Paesi.

 

Gli studi ERASURE e FIXTURE hanno valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del periodo di induzione (fino alla settimana 12) e della terapia di mantenimento (fino alla settimana 52) con secukinumab 300 mg o 150 mg somministrato per via sottocutanea ai pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa. Entrambi gli studi clinici sono multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (FIXTURE anche con controllo attivo), di Fase III, a gruppi paralleli e hanno coinvolto rispettivamente 738 pazienti e 1306 pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa. Ogni studio era costituito da un periodo di screening della durata da 1 a 4 settimane, da un periodo di induzione di 12 settimane, da un periodo di mantenimento di 40 settimane e da un periodo di follow-up di 8 settimane. FIXTURE è il primo studio testa a testa in cieco della durata di 52 settimane che confronta 2  terapie biologiche per la psoriasi in uno studio di Fase III.

 

Gli endpoint co-primari in entrambi gli studi, il raggiungimento del PASI 75 e la risposta Investigator’s Global Assessment (IGA mod 2011) 0/1 alla settimana 12, sono stati utilizzati per dimostrare la superiorità di secukinumab rispetto al placebo (p <0,001 per tutti i confronti). Secukinumab 300 mg ha dimostrato miglioramenti significativi nel PASI 75 alla settimana 12 (81,6% vs 4,5% per il placebo in ERASURE e 77,1% vs 44,0% per Enbrel vs 4,9% per il placebo in FIXTURE). Secukinumab 300 mg è stato anche superiore ai bracci di trattamento nella risposta IGA mod 2011 0/1 alla settimana 12. La risposta sostenuta nel tempo suggerisce che i tassi di risposta PASI e IGA siano migliorati dalla settimana 12 alla settimana 16 e poi si siano mantenuti dopo la settimana 161. La dose di 300 mg ha mostrato miglioramenti numericamente e clinicamente significativi rispetto a quella di 150 mg in entrambi gli studi1.

 

Gli endpoint secondari chiave in entrambi gli studi hanno incluso i confronti con il placebo relativi al PASI 90 alla settimana 12, il miglioramento dei sintomi prurito, dolore e desquamazione riferiti dal paziente, secondo il Psoriasis Symptom Diary© alla settimana 12 e l’HRQoL secondo il DLQI. Inoltre, lo studio FIXTURE ha valutato la superiorità di secukinumab vs Enbrel attraverso diversi parametri di misura, tra cui il PASI 90 alla settimana 12, il mantenimento del PASI 75 dalla settimana 12 alla settimana 52, e il mantenimento dell’ IGA mod 2011 0/1 dalla settimana 12 alla settimana 52.

 

Secukinumab (AIN457) e interleuchina-17A (IL-17A)

Secukinumab (AIN457) è un anticorpo monoclonale interamente umano che si lega selettivamente all’interleuchina-17A (IL-17A) e la neutralizza11-13. L’IL-17A, una citochina (proteina messaggera) chiave coinvolta nello sviluppo della psoriasi, si trova in concentrazione elevata nella cute colpita da questa malattia14,15. La ricerca dimostra che l’IL-17A svolge un ruolo fondamentale nello stimolo della risposta autoimmune dell’organismo in patologie come la psoriasi a placche da moderata a severa ed è uno dei target preferiti delle terapie sperimentali11-13,16,17.

 

Secukinumab è il primo farmaco con l’IL-17A come target selettivo ad aver pubblicato i risultati degli studi di Fase III. Le sottomissioni regolatorie per secukinumab nella UE e negli Stati Uniti sono state inoltrate nel 2013.

 

I risultati di Fase III per secukinumab nella psoriasi a placche da moderata a severa sono stati presentati per la prima volta nell’ottobre del 2013, mentre nel 2014 saranno presentati risultati supplementari sia per la psoriasi a placche da moderata a grave sia per le artriti sieronegative (artrite psoriasica e spondilite anchilosante). Sono anche in corso di svolgimento studi di fase IIIb, tra i quali lo studio testa-a-testa CLEAR ( secukinumab vs ustekinumab) nella psoriasi a placche da moderata a severa e studi sulla psoriasi palmo-plantare, sulla psoriasi ungueale e sulla psoriasi pustolosa palmo-plantare. Sono anche in corso di svolgimento studi di Fase II in altre aree terapeutiche.

Riferimenti

1. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, et al. Secukinumab in plaque psoriasis: results of two phase three trials. New

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2. Stern RS, Nijsten T, Feldman S, et al. Psoriasis Is Common, Carries a Substantial Burden Even When Not Extensive,

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3. Christophers E, Griffiths CEM, Gaitanis G, et al. The unmet treatment need for moderate to severe psoriasis: results of

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4. Guideline on clinical investigation of medicinal products indicated for the treatment of psoriasis. European Medicines

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http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003329.pdf Pubblicato

nel novembre 2004. Consultato nell’aprile 2014.

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9. Sterry W, Barker J, Boehncke WH, et al. Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International

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