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TERAPIA EPATITE C: DACLATASVIR ARRIVA IN ITALIA. OK DA AIFA A RIMBORSABILITA'

Bristol-Myers Squibb ha annunciato la decisione dell’AIFA di rimborsare come innovazione terapeutica daclatasvir, un potente inibitore pan-genotipico del complesso di replicazione NS5A (in vitro[1],[2]), per l'uso in associazione con altri medicinali nei genotipi 1, 3 e 4 per il trattamento dell’infezione cronica da virus dellepatite C (HCV) in pazienti adulti[3]. Entra in vigore oggi la determinazione di prezzo e rimborso pubblicata in Gazzetta Ufficiale.

Daclatasvir in associazione con sofosbuvir è un regime tutto orale senza interferone che ha fornito percentuali di guarigione fino al 100% negli studi clinici, inclusi i pazienti con genotipo 3, con malattia epatica avanzata, e coloro che hanno precedentemente fallito il trattamento con inibitori della proteasi3. Daclatasvir è il primo inibitore del complesso di replicazione NS5A approvato nell’Unione europea per l'uso in associazione con altri farmaci contro l’Epatite C, con una durata del trattamento più breve (12 o 24 settimane) rispetto alle 48 settimane del trattamento con regimi a base di interferone e ribavirina3,[4]. Daclatasvir aveva ricevuto la valutazione accelerata della CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use), iter riconosciuto per i nuovi farmaci di maggiore interesse per la salute e, proprio recentemente, l’EASL ha incluso il regime a base di daclatasvir e sofosbuvir nelle linee guida 2015 per il trattamento dell’epatite C, come il primo trattamento per i pazienti con genotipo 3.

Nonostante i progressi nel trattamento dell’epatite C, i pazienti con genotipo 3, coinfezione HIV/HCV, falliti a un inibitore della proteasi, malattia epatica avanzata e coloro che hanno subito un trapianto di fegato, sono ancora pazienti con importanti bisogni clinici non soddisfatti.

Il genotipo 3 rappresenta oggi il genotipo più difficile da curare e la sua natura più aggressiva è legata ai danni che provoca al fegato poiché è associato alla progressione della malattia, a un maggiore aumento della steatosi e a un più alto rischio di carcinoma epato-cellulare[5],[6],[7]. Rilevanti dati dello studio ALLY 3, pubblicato recentemente su Hepatology, hanno dimostrato che, nei pazienti con questo genotipo, daclatasvir in combinazione con sofosbuvir, senza ribavirina, con 12 settimane di trattamento, ha raggiunto una risposta virologica sostenuta (SVR) a 12 settimane dalla fine del trattamento nel 90% dei pazienti naive e nell’86% dei pre-trattati[8].

A dicembre 2014 la SIMIT ha inserito daclatasvir nelle linee guida per il trattamento delle coinfezioni HIV/HCV e i dati dello studio ALLY 2, presentati al CROI lo scorso Febbraio a Seattle, hanno dimostrato l’efficacia di daclatasvir nei pazienti coinfetti con HIV, indipendentemente dalle caratteristiche dei pazienti al basale, senza necessità di modificare la concomitante terapia, a conferma della flessibilità di daclatasvir[9].

Durante il recente meeting annuale EASL è stato annunciato anche il raggiungimento degli endpoint primari nello studio ALLY-1, lo studio clinico di fase III che ha preso in esame un regime terapeutico di 12 settimane a base di daclatasvir e sofosbuvir, somministrati una volta al giorno in associazione a ribavirina, per il trattamento dei pazienti con cirrosi avanzata o recidiva di HCV post-trapianto epatico. Il regime a base di daclatasvir ha dimostrato percentuali di guarigione del 94% nei pazienti trapiantati e altissime percentuali nei soggetti con cirrosi avanzata16.

Altre presentazioni di Bristol-Myers Squibb allEASLhanno riguardato i dati dei programmi di uso compassionevole nell’Unione Europea (UE), che si sono aggiunti alle evidenze cliniche a supporto dell’utilizzo dei regimi a base di daclatasvir per il trattamento dei pazienti con particolari condizioni della malattia (HCV) e che presentano elevati bisogni clinici ancora insoddisfatti16.

Inoltre, il regime ha evidenziato basse percentuali di interruzione (<1%) dovute a eventi avversi (AEs)[10]. Il tasso di eventi avversi gravi (SAEs) riscontrato è stato basso (4.7)10. Gli eventi avversi più comuni sono stati astenia, cefalea e nausea3 10. Negli studi clinici, i regimi basati su daclatasvir sono stati generalmente ben tollerati con basse percentuali di interruzioni3. Gli studi su daclatasvir, in corso e completati, hanno incluso più di 6.000 pazienti in una serie di regimi sia interferon-free che a base di interferone.

La sicurezza di daclatasvir nel trattamento dell’epatite C è stata dimostrata in diverse popolazioni che includono pazienti anziani, con malattia epatica avanzata, che hanno subito trapianto di fegato e con coinfezione da HIV. Nessuna problematica riguardo alla sicurezza è stata identificata in pazienti trattati con daclatasvir negli studi clinici e nel programma di accesso precoce3.



 

I regimi raccomandati3 e la durata del trattamento per la terapia di associazione con daclatasvir includono:

Genotipo HCV e popolazione di pazienti

Trattamento

Durata

Genotipo 1 o 4 senza cirrosi

 

Daclatasvir + sofosbuvir

12 settimane

Considerare di prolungare il trattamento a 24 settimane per pazienti con precedente trattamento incluso un inibitore della protesi NS3/4A (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Genotipo 1 o 4 con cirrosi compensata

 

Daclatasvir + sofosbuvir

24 settimane

Si può considerare di ridurre il trattamento a 12 settimane per pazienti non precedentemente trattati con cirrosi e fattori predittivi positivi come genotipo IL28B CC e/o bassa carica virale al basale.

Considerare di aggiungere ribavirina per pazienti con malattia epatica molto avanzata o altri fattori predittivi negativi come un precedente trattamento.

Genotipo 3 con cirrosi compensata e/o precedente trattamento

Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina

24 settimane

Genotipo 4

Daclatasvir + peginterferone alfa + ribavirina

 

24 settimane di daclatasvir in associazione con 24-48 settimane di peginterferone alfa e ribavirina.

Se il paziente presenta HCV RNA non rilevabile ad entrambe le settimane di trattamento 4 e 12, tutti i 3 componenti del regime devono essere continuati per una durata totale di 24 settimane. Se il paziente raggiunge HCV RNA non rilevabile, ma non ad entrambe le settimane di trattamento 4 e 12, daclatasvir deve essere sospeso a 24 settimane e peginterferone alfa e ribavirina continuati per una durata totale di 48 settimane.

 


[1] Gao et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature Vol 465, 6 May 2010, doi:10.1038/nature08960

[2] Herbst et al. NS5A inhibitor, daclatasvir, for the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Expert Opin. Investig. Drugs 2013, 22(10):1337-134

[3] Daclatasvir Summary of Product Characteristics, June 2014

[4] Manns et al. Treating viral hepatitis C: Efficacy, side effects, and complications. Gut. 2006;55:1350-1359

[5] Nkontchou G, et al. J Viral Hepat. 2011;18:e516-e522

[6] Larsen C, et al. J Med Virol. 2010;82:1647-1654

[7] Bochud PY, et al. J Hepatol. 2009

[8] Nelson, et al. All-Oral 12-Week Treatment With Daclatasvir Plus Sofosbuvir in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection: ALLY-3 Phase 3 Study. Hepatology. 2015 Jan 23

[9] Daclatasvir in Combination With Sofosbuvir for HIV/HCV Coinfection: ALLY-2 Study - Wyles DL, Ruane P, Sulkowski M, Dieterich D, Luetkemeyer AF, Morgan TR, Sherman KE, Liu Z, Noviello S, Ackerman P. Oral presentation CROI 2015

[10] Sulkowski MS et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. NEJM. 2014;370:211-221

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