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Ruxolitinib (Jakavi*), capostipite di una nuova classe terapeutica: gli inibitori della via JAK/ STAT

Ruxolitinib è la prima molecola capace di agire direttamente sul meccanismo chiave coinvolto nella malattia che ne sta rivoluzionando lo scenario terapeutico.

Il farmaco, a somministrazione orale, è entrato nella pratica clinica dopo solo cinque anni dal primo paziente trattato, grazie ai significativi risultati ottenuti negli studi registrativi.

Ruxolitinib, che è l’unico trattamento farmacologico ad aver dimostrato un aumento della sopravvivenza tra i pazienti trattati affetti da mielofibrosi, è stato approvato dall’FDA (Food and Drug Administration) nel 2011 e dall’EMA (European Medicines Agency) nel 2012*.

*Indicazione: trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale.1

Lo sviluppo di ruxolitinib ha origine nel 2005 a seguito della scoperta della mutazione JAK2V617F in un elevato numero di pazienti con mielofibrosi.

Tale mutazione si è scoperto essere coinvolta nell’iperattivazione di una via di segnalazione intracellulare chiamata JAK/STAT.

La via JAK/STAT, responsabile della regolazione della funzione immunitaria e della sintesi delle cellule del sangue, coinvolge numerose proteine, tra cui:

 

  • JAK1, tramite cui agiscono le molecole infiammatorie (anche note come citochine)
  • JAK2, tramite cui agiscono i fattori di crescita delle cellule ematiche

 

A seguito dell’attivazione persistente di questa via cellulare, la produzione di cellule del sangue diventa disfunzionale e si verifica la produzione di fibrosi midollare; nel tempo i pazienti sviluppano sintomi sistemici invalidanti e ingrossamento della milza, dovuta all’ematopoiesi extra midollare, ovvero una anomala produzione di cellule del sistema ematopoietico in organi diversi dal midollo osseo.

 

In seguito alla più recente scoperta di altre mutazioni che possono essere presenti nella mielofibrosi, si è osservata comunque un’iperattivazione della via JAK/STAT, con conseguente sovra-produzione di cellule ematiche e di citochine, responsabili della comparsa dei sintomi della malattia.

 

Ruxolitinib, inibitore potente e selettivo di JAK1 e JAK2, è il primo e unico farmaco appartenente a questa nuova classe terapeutica che, grazie alla sua azione diretta sia su JAK1, sia su JAK2, è in grado di garantire un’inibizione efficace e nel lungo termine della via JAK/STAT.

 

 

Efficacia dimostrata nel più ampio piano di sviluppo clinico mai condotto nella mielofibrosi

 

L’efficacia di ruxolitinib è stata valutata in due studi registrativi (COntrolled MyeloFibrosis study with ORal JAK inhibitor Treatment, COMFORT-I e II), che hanno coinvolto 528 pazienti con mielofibrosi in USA, Canada, Australia ed Europa.

Nel primo studio ruxolitinib è stato confrontato con placebo (COMFORT-I), mentre nel secondo studio ruxolitinib è stato confrontato con il miglior trattamento disponibile, che comprendeva diversi farmaci impiegati nella pratica clinica per il controllo dei sintomi della malattia, tra cui agenti antitumorali, agenti stimolanti l’eritropoiesi e immunosoppressori, molti dei quali non specificamente indicati per la mielofibrosi (COMFORT-II) 2,3.

 

Riduzione significativa di splenomegalia e sintomi

 

Con ruxolitinib, la quasi totalità dei pazienti ha ottenuto una rapida e duratura riduzione della splenomegalia accanto ad un miglioramento significativo di tutti i sintomi, tra cui dolore addominale, sudorazione notturna, prurito, dolore osseo e stanchezza, rispetto a placebo e a miglior terapia disponibile2,3.

I benefici ottenuti hanno avuto un impatto sostanziale in termini di miglioramento della qualità di vita dei pazienti già dopo le prime settimane di trattamento4,5.

 

Primo farmaco in grado di aumentare la sopravvivenza dei pazienti con mielofibrosi

 

Un risultato ancora più importante riguarda il beneficio in termini di aumento sopravvivenza osservato per la prima volta nella mielofibrosi grazie a un trattamento farmacologico.

Entrambi gli studi registrativi (COMFORT I e COMFORT II), come pure una recente analisi di confronto tra i pazienti trattati negli studi COMFORT e un gruppo di controllo, condotta dal gruppo di Varese guidato dal Prof Francesco Passamonti, hanno mostrato, per il gruppo trattato con ruxolitinib, un prolungamento della sopravvivenza statisticamente significativo.

 

In particolare nei pazienti ad alto rischio, ruxolitinib ha dimostrato di dimezzare il rischio di mortalità in confronto al miglior trattamento disponibile7

 

Evidenze di efficacia sulla fibrosi midollare

 

Dati preliminari ottenuti sia dallo studio COMFORT-II, sia da alcuni casi clinici e analisi retrospettive dopo 5 anni di osservazione, suggeriscono che una terapia prolungata con ruxolitinib possa agire anche inducendo un miglioramento o una stabilizzazione della fibrosi midollare, la quale nel tempo causa la perdita della funzionalità del midollo osseo.

 

Queste evidenze preliminari sono particolarmente importanti se si considera che, a eccezione del trapianto di cellule staminali, trattamento limitato a pazienti giovani e correlato a un elevato rischio di complicanze e di mortalità, a oggi nei pazienti con mielofibrosi nessuna terapia è stata associata in maniera consistente alla stabilizzazione o risoluzione della fibrosi del midollo osseo9-12.

 

L’Italia al primo posto nello sviluppo di ruxolitinib

 

I benefici di ruxolitinib emersi dagli studi COMFORT sono stati confermati dai primi risultati dello studio JUMP, presentati nel corso del 56° meeting dell’American Society of Hematology (ASH) svoltosi negli Stati Uniti lo scorso dicembre. Si tratta di uno studio clinico di Expanded Access di ruxolitinib, tuttora in corso, che include la più ampia coorte di pazienti con mielofibrosi mai valutata, oltre 2000 pazienti trattati nel mondo e nel quale l’Italia svolge un ruolo di particolare rilievo, con 62 centri coinvolti e quasi la metà dei pazienti arruolati.

Risultato particolarmente interessante è che l’efficacia e il profilo di tollerabilità di ruxolitinib sono sovrapponibili a quanto emerso negli studi COMFORT, nonostante la popolazione dello studio JUMP comprenda pazienti lievemente più anziani e con una storia di malattia più lunga rispetto ai pazienti degli studi registrativi13.

 

Non solo mielofibrosi: il futuro prossimo di ruxolitinib nella policitemia vera

 

Lo scorso dicembre ruxolitinib ha ricevuto l’approvazione FDA anche per il trattamento della policitemia vera, malattia appartenente alla famiglia delle neoplasie mieloproliferative, che può evolvere in mielofibrosi secondaria.

I pazienti con policitemia vera sono esposti al rischio di gravi complicanze, soprattutto eventi di natura tromboembolica tra cui infarto e ictus e i trattamenti finora disponibili comprendevano unicamente terapie tradizionali come l’aspirina e la salassoterapia[i] associate, nei casi a rischio tromboembolico più elevato, a farmaci citoriduttori come l’idrossiurea, terapie non sufficienti a controllare la malattia o mal tollerate in almeno 1 malato ogni 8.

Anche in questo caso l’Italia ha svolto un ruolo di primo piano; i dati del più ampio studio che prova l’efficacia di ruxolitinib in policitemia vera, lo studio RESPONSE, sono stati presentati ai maggiori congressi internazionali nel 2014 dal prof Alessandro Vannucchi, dell’università di Firenze e pubblicati a gennaio sulla rivista New England Journal of Medicine.

I risultati di questo studio di fase III, che ha coinvolto 222 pazienti, hanno mostrato un netto vantaggio di ruxolitinib nel controllo dei parametri ematologici e della splenomegalia, nonché dei sintomi sistemici, rispetto al miglior trattamento disponibile14.

Nel gruppo di pazienti trattati con ruxolitinib si è osservato inoltre un minor numero di casi di eventi tromboembolici rispetto al gruppo di controllo trattato con terapie tradizionali.

 

 

1.Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

2.Verstovsek S, et al. N Engl J Med 2012; 366(9): 799-807

3 Harrison C, et al. N Engl J Med 2012; 366(9): 787-98

4.Mesa RA, et al. J Clin Oncol 2013; 31(10): 1285-92

5.Verstovsek S, et al. Haematologica 2013; 98(12): 1865-71

6 Mesa RA, et al. Blood 2007; 110(11): Abstract 2548

7.Cervantes F, et al. Blood 2013; 122(25): 4047-53

8 Verstovsek S, et al. Haematologica. 2015 Jan 23. pii: haematol.2014.115840

9.Wilkins BS, et al. Haematologica 2013; 98(12): 1872-6

10.Kvasnicka HM, et al. 2013 ASH Annual Meeting, Abs No: 4055

11.Molica M, et al. Ann Hematol 2014 May 7. doi:10.1007/s00277-014-2096-y

12.Harrison C, et al. EHA 2014, P403

13.Martino B, et al. Blood 2014; 124(21): Abs 3197

14.Vannucchi AM, et al. N Engl J Med. 2015; 372(5): 426-35

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