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Ricerca, interferone 'invecchiato' causa COVID grave negli anziani

Ricercatori in Germania hanno scoperto che le menomazioni dipendenti dall'età nelle proteine ??dell'interferone antivirale sono alla base della maggiore suscettibilità dei pazienti più anziani al COVID-19 grave.

Lo studio, pubblicato sul Journal of Experimental Medicine (JEM) , mostra che i topi anziani infettati da SARS-CoV-2 sono protetti dalla malattia grave dal trattamento con uno di questi interferoni, l'IFN-γ.

La risposta del sistema immunitario a SARS-CoV-2 è coordinata da un gruppo di proteine ??di segnalazione antivirali chiamate interferoni, che aiutano a fermare la replicazione del virus e ad attivare varie cellule immunitarie, che possono eliminare il virus dal corpo. Esistono tre diversi tipi di proteina dell'interferone, noti come tipi I, II e III, e i ricercatori hanno stimato che fino al 20% dei decessi correlati a SARS-CoV-2 può essere attribuito a difetti nella segnalazione dell'interferone di tipo I (per la presenza di mutazioni genetiche o autoanticorpi, che bloccano il corretto funzionamento degli interferoni di tipo I).

Tuttavia, non è chiaro se i cambiamenti dipendenti dall'età nell'attività degli interferoni spieghino perché i pazienti più anziani siano più suscettibili allo sviluppo di COVID-19 grave.

Per indagare su questa domanda, un team di ricercatori guidato dal Dr. Daniel Schnepf e dal professor Martin Schwemmle presso l'Istituto di Virologia, Medical Center University di Friburgo, ha sviluppato un nuovo ceppo di SARS-CoV-2 che, a differenza dei ceppi clinici del virus, può infettare topi di laboratorio e causare malattie gravi. Il ceppo, che porta diverse mutazioni chiave riscontrate anche per omicron, era particolarmente virulento nei topi anziani, mostrando una replicazione potenziata e causando un aumento della morte negli animali più anziani rispetto ai più giovani.

"Abbiamo scoperto che gli animali adulti hanno sviluppato una risposta immunitaria innata e adattativa rapida e ben orchestrata all'infezione virale, mentre gli animali anziani ne hanno mostrata una ridotta, ritardata e più pro-infiammatoria", spiega Schnepf.

Schnepf e colleghi hanno determinato che la segnalazione dell'interferone di tipo I era compromessa nei topi anziani. In particolare, tuttavia, i ricercatori hanno anche scoperto che i livelli dell'interferone di tipo II IFN-γ erano ridotti negli animali più anziani infettati da SARS-CoV-2. Il trattamento di questi topi anziani con IFN-γ li ha protetti da gravi malattie e morte in risposta all'infezione da SARS-CoV-2. Al contrario, il blocco della segnalazione dell'interferone di tipo II nei topi più giovani li ha resi più suscettibili a malattie gravi.

"Collettivamente, i nostri dati suggeriscono che la segnalazione di IFN di tipo I modificata in combinazione con le risposte immunitarie mediate da IFN-γ alterate può spiegare l'elevata suscettibilità alla malattia SARS-CoV-2 osservata nei topi anziani e forse anche negli esseri umani più anziani", afferma Schnepf .

Infine, i ricercatori hanno esaminato topi estremamente suscettibili a COVID-19 grave, vale a dire topi anziani che sono anche geneticamente carenti nella segnalazione dell'interferone di tipo I. Schnepf e colleghi hanno scoperto che, poiché gli interferoni di tipo III possono sostituire parzialmente l'assenza di segnalazione dell'interferone di tipo I, il trattamento combinato con IFN-γ e l'interferone di tipo III IFN-λ è stato in grado di proteggere questi animali ad alto rischio da gravi malattie e morte.

"Generando e impiegando un modello murino per COVID-19 grave, abbiamo identificato la compromissione dipendente dall'età delle risposte dell'interferone di tipo I e di tipo II come un patomeccanismo critico che guida la virulenza di SARS-CoV-2 negli ospiti anziani- afferma il Professor Schwemmle- Siamo stati in grado di tradurre con successo questa nuova intuizione in una strategia di trattamento con immunomodulatore, che ha impedito la letalità indotta da SARS-CoV-2 in un modello di malattia altamente suscettibile che imita l'immunità alterata dell'interferone di tipo I e l'età avanzata".

Journal of Experimental Medicine: "Impaired immune response drives age-dependent severity of COVID-19". DOI: 10.1084/jem.20220621 

Antonio Caperna

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