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Rene policistico autosomico dominante (ADPKD): nuovi risultati di Fase III su tolvaptan

Otsuka Pharmaceutical ha reso noti i risultati di REPRISE, uno studio di Fase III su tolvaptan nei pazienti con rene policistico autosomico dominante (ADPKD).

I risultati di REPRISE mostrano che tolvaptan ha prodotto una maggiore riduzione dell’endpoint primario, ossia il tasso di variazione di filtrazione glomerulare (eGFR) rispetto al placebo. L’eGFR, l’endpoint primario dello studio, è una misura chiave della funzionalità renale. La variazione dell’eGFR, dal valore basale pre-trattamento al valore di follow-up post-trattamento, aggiustata per la durata dello studio per ciascun paziente, ed espressa per anno, è stata pari a ?2,34 mL/min/1,73 m2/anno per tolvaptan rispetto a ?3,61 mL/min/1,73 m2/anno per il placebo, pari a una riduzione del 35% di 1,27 mL/min/1,73 m2 /anno (IC 95% 0,86-1,68; p<0,001). Questi dati sono stati presentati nei giorni scorsi come late breaking abstract orale all’American Society of Nephrology (ASN) 2017 Kidney Week di New Orleans e sono stati contemporaneamente pubblicati online sulla rivista “New England Journal of Medicine”1.

La malattia renale policistica (PKD) è una patologia genetica progressiva che colpisce i reni, caratterizzato dallo sviluppo nel tempo di cisti piene di liquido che determinano un ingrossamento di questi organi e inibiscono la loro capacità di funzionare normalmente, provocando insufficienza renale nella maggior parte dei pazienti[iii]. L’ADPKD è il tipo più comune di PKD ed è la quarta principale causa di insufficienza renale3,[iv]. Circa il 70% dei pazienti europei con ADPKD progredisce a malattia renale allo stadio terminale (ESRD) a un’età mediana di 58 anni[v].

Vicente Torres, MD, PhD, Direttore del Translational Polycystic Kidney Disease Center della Mayo Clinic e investigatore principale dello studio REPRISE, ha commentato: “In questo studio, tolvaptan ha rallentato il tasso di peggioramento della funzionalità renale. Questi dati rappresentano una tappa significativa degli studi condotti su questa patologia”.

È gratificante vedere quanto siano significativi i dati dello studio REPRISE e come supportino ulteriormente l’utilità di tolvaptan nei pazienti con ADPKD”, ha dichiarato Robert McQuade, Ph.D., Executive Vice President e Chief Strategic Officer di Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

 

Informazioni sullo studio di Fase III REPRISE

REPRISE è uno studio di sospensione randomizzato di Fase III, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su pazienti adulti con ADPKD in stadio CKD2 avanzato fino a stadio CKD4 iniziale. Dopo un periodo pre-randomizzazione di 8 settimane, che prevedeva trattamenti sequenziali con placebo e tolvaptan, 1.370 pazienti con ADPKD sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 per ricevere tolvaptan (90 o 120 mg al giorno) o placebo per 12 mesi. L’endpoint primario ha misurato la variazione dell’eGFR dal valore basale pre-trattamento al valore di follow-up post-trattamento, aggiustata per la durata dello studio per ogni paziente.

L’endpoint secondario principale era la pendenza della curva dell’eGFR derivata dalle singole pendenze di ciascun paziente, aggiustata per la durata delle osservazioni ed espressa per anno. Questa analisi ha utilizzato tutti i valori di creatinina sierica del run-in con placebo, del run-in con tolvaptan (non inclusa la titolazione di tolvaptan), del trattamento di 12 mesi in doppio cieco e del follow-up post-trattamento. Nello studio, i pazienti trattati con tolvaptan hanno riportato un calo significativamente inferiore pari a 3,16 mL/min/1,73 m2/anno rispetto a 4,17 mL/min/1,73 m2/anno per i pazienti trattati con il placebo (p <0,0001).

I principali risultati di sicurezza - raccolti mensilmente - sono stati generalmente in linea con i precedenti dati degli studi cardine per la maggior parte degli eventi in studio. Dopo la randomizzazione, i pazienti trattati con tolvaptan hanno sperimentato con maggiore frequenza poliuria, nicturia, sete, polidipsia, bocca secca, affaticamento e diarrea; mentre quelli trattati con il placebo hanno riportato più di frequente edema periferico, dolore renale e infezioni delle vie urinarie. La maggior parte degli eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) era di gravità lieve o moderata. Nel periodo di trattamento in doppio cieco, il 5,6% dei pazienti che assumevano tolvaptan ha riportato risultati significativamente anomali ai test di funzionalità epatica (oltre 3 volte il limite superiore della norma), rispetto all’1,2% di quelli che assumevano il placebo. Gli innalzamenti delle transaminasi erano reversibili interrompendo il trattamento con tolvaptan e nessun paziente ha registrato incrementi concomitanti della bilirubina oltre 2 volte il limite superiore della norma. Nello studio, le misure di minimizzazione dei rischi, che prevedevano il monitoraggio mensile dei parametri epatici, hanno contribuito a ridurre al minimo il rischio di tossicità epatica grave.

Informazioni su tolvaptan

Tolvaptan è un antagonista selettivo del recettore V2 della vasopressina. Bloccando selettivamente il recettore V2 della vasopressina, tolvaptan ha dimostrato, nell’ambito di studi preclinici, di ridurre la proliferazione cellulare delle cisti e la secrezione di liquidi, diminuendo così la crescita delle stesse cisti[vi]. In un precedente studio di Fase III, tolvaptan ha dimostrato di rallentare la crescita renale e il peggioramento della funzionalità renale rispetto al placebo.[vii]

Tolvaptan è approvato per il trattamento dei pazienti adulti con ADPKD in Giappone, UE, Canada, Corea del Sud, Svizzera, Hong Kong e Australia.

In Europa, tolvaptan è indicato per il rallentamento della progressione dello sviluppo di cisti e dell’insufficienza renale nella malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) negli adulti con CKD in stadio da 1 a 3 all’inizio del trattamento, con evidenze di malattia in rapida progressione.

 


[i] Torres V et al. Tolvaptan Slows eGFR Decline in Later-Stage ADPKD. Abstract #SA-OR121. Presentato sabato 4 novembre all’American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2017

[ii] European Medicines Agency (2015) Rare disease designations: EU/3/13/1175. Consultabile all’indirizzo:  http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2013/09/human_orphan_001257.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b

[iii] National Kidney Foundation (2017) Polycystic Kidney Disease. Consultabile all’indirizzo: https://www.kidney.org/atoz/content/polycystic

[iv] Chebib F, Torres V et al. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Core Curriculum 2016. Am J Kidney Dis. May 2016; 67(5): 792-810.

[v] Spithoven EM, Kramer A, Meijer E et al. Analysis of data from the ERA-EDTA Registry indicates that conventional treatments for chronic kidney disease do not reduce the need for renal replacement therapy in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2014;86:1244–1252

[vi] Reif, GA, Yamaguchi, T et al. Tolvaptan inhibits ERK-dependent cell proliferation, Cl – secretion, and in vitro cyst growth of human ADPKD cells stimulated by vasopressin. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 301:F1005-F1013

[vii] Torres, V E et al. Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. The New England Journal of Medicine 2012;367:2407-2418. Consultabile all’indirizzo: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1205511#t=article

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