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Premio Nobel Medicina 2019 a Kaelin, Ratcliffe e Semenza: "Come le cellule percepiscono e si adattano alla disponibilita' di ossigeno"

 

L'Assemblea Nobel al Karolinska Institutet oggi ha deciso di premiare il premio Nobel 2019 in fisiologia e medicina congiuntamente a William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza per le loro scoperte su come le cellule percepiscono e si adattano alla disponibilità di ossigeno.

Gli animali hanno bisogno di ossigeno per la conversione del cibo in energia utile. L'importanza fondamentale dell'ossigeno è stata compresa per secoli, ma il modo in cui le cellule si adattano ai cambiamenti nei livelli di ossigeno è da tempo sconosciuto.

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza hanno scoperto come le cellule possono percepire e adattarsi al cambiamento della disponibilità di ossigeno. Hanno identificato macchinari molecolari che regolano l'attività dei geni in risposta a diversi livelli di ossigeno.

Le scoperte fondamentali dei Premi Nobel di quest'anno hanno rivelato il meccanismo di uno dei processi di adattamento più essenziali della vita. Hanno stabilito le basi per la nostra comprensione di come i livelli di ossigeno influenzano il metabolismo cellulare e la funzione fisiologica. Le loro scoperte hanno anche spianato la strada a nuove promettenti strategie per combattere l'anemia, il cancro e molte altre malattie.

Ossigeno al centro della scena

L'ossigeno, con la formula O 2 , costituisce circa un quinto dell'atmosfera terrestre. L'ossigeno è essenziale per la vita animale: viene utilizzato dai mitocondri presenti praticamente in tutte le cellule animali al fine di convertire il cibo in energia utile. Otto Warburg, il destinatario del Premio Nobel per la fisiologia /  medicina del 1931, rivelò che questa conversione è un processo enzimatico.

Durante l'evoluzione, sono stati sviluppati meccanismi per garantire un apporto sufficiente di ossigeno ai tessuti e alle cellule. Il corpo carotideo, adiacente a grandi vasi sanguigni su entrambi i lati del collo, contiene cellule specializzate che rilevano i livelli di ossigeno nel sangue. Il Premio Nobel per la fisiologia / medicina del 1938 a Corneille Heymans ha assegnato scoperte che mostrano come il rilevamento dell'ossigeno nel sangue attraverso il corpo carotideo controlla la nostra frequenza respiratoria comunicando direttamente con il cervello.

HIF (fattore inducibile dall'ipossia)

Oltre all'adattamento rapido controllato dal corpo carotideo a bassi livelli di ossigeno ( ipossia ), ci sono altri adattamenti fisiologici fondamentali. Una risposta fisiologica chiave all'ipossia è l'aumento dei livelli dell'eritropoietina ormonale (EPO), che porta ad un aumento della produzione di globuli rossi (eritropoiesi). L'importanza del controllo ormonale dell'eritropoiesi era già nota all'inizio del XX secolo, ma il modo in cui questo processo era esso stesso controllato dall'O 2 rimase un mistero.

Gregg Semenza ha studiato il gene EPO e come è regolato da vari livelli di ossigeno. Usando topi geneticamente modificati, è stato dimostrato che specifici segmenti di DNA situati accanto al gene EPO mediano la risposta all'ipossia. Sir Peter Ratcliffe ha anche studiato la regolazione dipendente dall'O 2 del gene EPO, ed entrambi i gruppi di ricerca hanno scoperto che il meccanismo di rilevamento dell'ossigeno era presente praticamente in tutti i tessuti, non solo nelle cellule renali in cui l'EPO è normalmente prodotto. Questi erano importanti risultati che dimostrano che il meccanismo era generale e funzionale in molti diversi tipi di cellule.

Semenza desiderava identificare i componenti cellulari che mediavano questa risposta. Nelle cellule epatiche in coltura ha scoperto un complesso proteico che si lega al segmento di DNA identificato in modo dipendente dall'ossigeno. Ha chiamato questo complesso il fattore inducibile dall'ipossia (HIF). Sono stati avviati numerosi sforzi per purificare il complesso HIF e, nel 1995, Semenza è stata in grado di pubblicare alcuni dei suoi risultati chiave, inclusa l'identificazione dei geni che codificano HIF. Si è scoperto che l'HIF era costituito da due diverse proteine ??leganti il ??DNA, i cosiddetti fattori di trascrizione, ora chiamati HIF-1α e ARNT. Ora i ricercatori potrebbero iniziare a risolvere il puzzle, consentendo loro di capire quali componenti aggiuntivi sono stati coinvolti e come funzionano i macchinari.

VHL (malattia di von Hippel-Lindau): un partner inaspettato

Quando i livelli di ossigeno sono alti, le cellule contengono pochissimo HIF-1α. Tuttavia, quando i livelli di ossigeno sono bassi, la quantità di HIF-1α aumenta in modo che possa legarsi e quindi regolare il gene EPO e altri geni con segmenti di DNA leganti HIF. Diversi gruppi di ricerca hanno dimostrato che l'HIF-1α, che normalmente viene rapidamente degradato, è protetto dalla degradazione dell'ipossia. A normali livelli di ossigeno, una macchina cellulare chiamata proteasoma , riconosciuta dal Premio Nobel per la chimica del 2004 ad Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, degrada l'HIF-1α. In tali condizioni un piccolo peptide, l' ubiquitina, viene aggiunto alla proteina HIF-1α. L'ubiquitina funziona come un tag per le proteine ??destinate alla degradazione nel proteasoma. Come l'ubiquitina si leghi all'HIF-1α in maniera dipendente dall'ossigeno è rimasta una questione centrale.

La risposta è arrivata da una direzione inaspettata. Più o meno nello stesso periodo in cui Semenza e Ratcliffe stavano esplorando la regolazione del gene EPO, il ricercatore oncologico William Kaelin, Jr. stava studiando una sindrome ereditaria, la malattia di von Hippel-Lindau (malattia VHL). Questa malattia genetica porta ad un aumento drammatico del rischio di alcuni tumori nelle famiglie con mutazioni ereditarie di VHL. Kaelin ha dimostrato che il gene VHL codifica una proteina che impedisce l'insorgenza del cancro. Kaelin ha anche mostrato che le cellule tumorali prive di un gene VHL funzionale esprimono livelli anormalmente elevati di geni regolati dall'ipossia; ma che quando il gene VHL è stato reintrodotto nelle cellule tumorali, i livelli normali sono stati ripristinati. Questo è stato un indizio importante che mostra che VHL era in qualche modo coinvolto nel controllo delle risposte all'ipossia. Ulteriori indizi sono arrivati ??da diversi gruppi di ricerca che dimostrano che la VHL fa parte di un complesso che identifica le proteine ??con l'ubiquitina, marcandole per il degrado nel proteasoma. Ratcliffe e il suo gruppo di ricerca hanno quindi fatto una scoperta chiave: dimostrare che VHL può interagire fisicamente con HIF-1α ed è necessario per il suo degrado a livelli normali di ossigeno. Questo ha definitivamente collegato VHL a HIF-1α.

L'ossigeno cambia l'equilibrio

Molti pezzi erano andati a posto, ma ciò che mancava ancora era la comprensione di come i livelli di O 2 regolano l'interazione tra VHL e HIF-1α. La ricerca si è concentrata su una porzione specifica della proteina HIF-1α nota per essere importante per la degradazione VHL-dipendente, e sia Kaelin che Ratcliffe sospettavano che la chiave del rilevamento di O 2 risiedesse da qualche parte in questo dominio proteico. Nel 2001, in due articoli pubblicati simultaneamente hanno dimostrato che sotto normali livelli di ossigeno, i gruppi idrossilici vengono aggiunti in due posizioni specifiche in HIF-1α. Questa modificazione proteica, chiamata idrossilazione prolilica, consente al VHL di riconoscere e legarsi all'HIF-1α e ha quindi spiegato come i normali livelli di ossigeno controllano la rapida degradazione dell'HIF-1α con l'aiuto di enzimi sensibili all'ossigeno (i cosiddetti prolil idrossilasi ). Ulteriori ricerche di Ratcliffe e altri hanno identificato le prolil idrossilasi responsabili. È stato anche dimostrato che la funzione di attivazione genica di HIF-1α era regolata dall'idrossilazione dipendente dall'ossigeno. I Premi Nobel avevano ora chiarito il meccanismo di rilevamento dell'ossigeno e avevano mostrato come funziona.

L'ossigeno modella la fisiologia e la patologia

Grazie al rivoluzionario lavoro di questi Premi Nobel, sappiamo molto di più su come i diversi livelli di ossigeno regolano i processi fisiologici fondamentali. Il rilevamento dell'ossigeno consente alle cellule di adattare il loro metabolismo a bassi livelli di ossigeno: ad esempio, nei nostri muscoli durante un intenso esercizio fisico. Altri esempi di processi adattativi controllati dal rilevamento dell'ossigeno includono la generazione di nuovi vasi sanguigni e la produzione di globuli rossi. Anche il nostro sistema immunitario e molte altre funzioni fisiologiche sono perfezionati dal macchinario con sensore di O 2 . Il rilevamento dell'ossigeno ha persino dimostrato di essere essenziale durante lo sviluppo fetale per controllare la normale formazione dei vasi sanguigni e lo sviluppo della placenta.

Il rilevamento dell'ossigeno è fondamentale per un gran numero di malattie (Figura 2). Ad esempio, i pazienti con insufficienza renale cronica spesso soffrono di anemia grave a causa della ridotta espressione di EPO. L'EPO è prodotto dalle cellule del rene ed è essenziale per controllare la formazione dei globuli rossi, come spiegato sopra. Inoltre, il macchinario regolato dall'ossigeno ha un ruolo importante nel cancro. Nei tumori, il macchinario regolato dall'ossigeno viene utilizzato per stimolare la formazione dei vasi sanguigni e rimodellare il metabolismo per un'efficace proliferazione delle cellule tumorali. Gli intensi sforzi in corso nei laboratori accademici e nelle aziende farmaceutiche si concentrano ora sullo sviluppo di farmaci che possono interferire con diversi stati patologici attivando o bloccando i macchinari per il rilevamento dell'ossigeno.

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