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Polmone: i linfociti T giovani sono i più attivi nel tumore. Studio Humanitas

Perché l’immunoterapia risveglia solo alcuni tipi di cellule del sistema immunitario che vengono come narcotizzate dal tumore? Quali sono le caratteristiche delle cellule T che vengono riattivate da queste terapie? 

A queste domande risponde, per la prima volta, lo studio con i risultati pubblicati sulla prestigiosa rivista The Journal of Experimental Medicine, frutto di una collaborazionetra il Laboratorio di Immunologia Traslazionale di Humanitas, di cui Enrico Lugli è Principal Investigator, e la Sezione di Chirurgia Robotica Toracicadi Humanitas guidata da Giulia Veronesi. Primi autori dello studio, l’immunologaJolanda Brummelman(sostenuta da una borsa triennale AIRC) e la bioinformatica Emilia Mazza (sostenuta da una borsa postdoc della Fondazione Veronesi). Lo studio è stato in parte sostenuto da AIRC.

L’immunoterapia con anticorpi che bloccano i checkpoint immunitari, come anti-PD-1/PD-L1, ha recentemente rivoluzionato la storia clinica di diversi tipi di tumore, fra cui alcuni tipi di cancro al polmone, consentendo di aumentare la sopravvivenza dei pazienti.

I cosiddetti checkpoint sono freni naturali del nostro sistema immunitario: il nostro apparato di difesa è un po’ come una straordinaria automobile, capace di viaggiare ad elevata velocità. Per funzionare bene e non andare fuori strada ha bisogno di acceleratori, che la facciano partire e correre, ma anche di freni (i checkpoint, appunto), che le consentano di rallentare e, quando è il caso, fermarsi.

L’immunoterapia agisce togliendo questi freni e risvegliando particolari cellule immunitarie, i linfociti T, che all’interno del tumore sono come narcotizzati dalla malattia.

“Nello studio - spiega Enrico Lugli- abbiamo preso in esame 53 pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC), a uno stadio operabile e quindi sottoposti ad intervento chirurgico. Utilizzando una tecnologia particolarmente innovativa - lacitometria a flusso a 30 parametri- siamo stati in grado di definire con notevole precisione le proprietà immunitarie delle cellule T che esprimono il checkpoint PD-1”. La citometria, che in Humanitas è utilizzata con le tecnologie più avanzate, permette di conteggiare, separare e riconoscere singole cellule sulla base di specifici marcatori. L'analisi di più parametri, fisici, fenotipici e funzionali, può avvenire simultaneamente per decine di migliaia di cellule al secondo. La citometria viene inoltre largamente utilizzata per la più precisa diagnosi di alcune malattie, come i tumori. Il particolare citofluorimetro presente in Humanitas permette di fare ricerca di base e traslazionale ad altissimi livelli, analizzando 30 parametri di ogni singola cellula.

“Abbiamo dimostrato – spiega ancora Lugli – che queste cellule non sono tutte uguali, ma sono organizzate in gerarchia: le più giovani, identificate dal recettore di membrana CXCR5, rimangono funzionali e sono potenzialmente in grado di esercitare una potente attività anti-tumoralementre le più differenziate (le più anziane) perdono tale capacità. L’ipotesi, quindi, è che con l’immunoterapia vengano risvegliate soprattutto le cellule giovani.

Per il futuro, la sfida è identificare i segnali molecolari alla base della generazione e del mantenimento di queste cellule, così da utilizzare tali informazioni per generare in laboratorio cellule T armate in grado di migliorare la risposta ai tumori”.

 

High-dimensional single cell analysis identifies stemlike cytotoxic CD8+ T cells infiltrating human tumors

Jolanda Brummelman1*, Emilia M.C. Mazza1*, Giorgia Alvisi1, Federico S. Colombo2, Andrea Grilli3,4, Joanna Mikulak5,6, Domenico Mavilio5,6, Marco Alloisio7, Francesco Ferrari8, Egesta Lopci9, Pierluigi Novellis7, Giulia Veronesi7, and Enrico Lugli1,2

DOI: 10.1084/jem.20180684 | Published August 28, 2018

1Laboratory of Translational Immunology, Humanitas Clinical and Research Center, Rozzano, Milan, Italy; 2Humanitas Flow Cytometry Core, Humanitas Clinical and Research Center, Rozzano, Milan, Italy; 3Department of Biological Sciences, University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy; 4PhD Program of Molecular and Translational Medicine, Department of medical Biotechnology and Translational Medicine, University of Milan, Segrate, Italy; 5Unit of Clinical and Experimental Immunology, Humanitas Clinical and Research Center, Rozzano, Milan, Italy; 6Department of Medical Biotechnologies and Translational Medicine, University of Milan, Milan, Italy; 7Division of Thoracic Surgery, Humanitas Clinical and Research Center, Rozzano, Milan, Italy; 8IFOM, the FIRC Institute of Molecular Oncology, Milan, Italy; 9Nuclear Medicine department, Humanitas Clinical and Research Hospital, Milan, Italy.

*J. Brummelman and E.M.C. Mazza contributed equally to this paper.

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