IT   EN

Ultimi tweet

Mieloma multiplo, approvata in Europa la nuova immunoterapia con Daratumumab. Congresso EHA

È il primo di una nuova classe di anticorpi monoclonali che per la prima volta, grazie ad un meccanismo d’azione completamente nuovo, può sia stimolare il sistema immunitario che attaccare direttamente le cellule tumorali del mieloma multiplo.
 
Daratumumab, approvato recentemente in Europa, rappresenta un giro di boa nel miglioramento della terapia per il mieloma multiplo e i dati presentati ai congressi internazionali nelle ultime settimane ne confermano i benefici terapeutici rispetto alle terapie standard attualmente disponibili, benefici dovuti al suo molteplice meccanismo, delineando un nuovo paradigma di cura per i pazienti affetti da questa forma di tumore del sangue. Daratumumab è il primo della classe di anticorpi monoclonali chiamati anti CD-38, completamente di origine umana, in grado di unire all’attività immunitaria anche un’azione diretta che porta a morte le cellule tumorali. Un vero e proprio “serial killer” per le cellule malate. 
 
“Negli studi effettuati fino a oggi – ha dichiarato Antonio Palumbo, Dipartimento di Oncologia, Divisione di Ematologia, Università di Torino – abbiamo visto nei pazienti dei risultati senza precedenti in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia e di risposta generale alla terapia, risultati ottenuti in studi in cui pazienti con mieloma multiplo refrattario hanno ricevuto l’immunoterapia con Daratumumab in combinazione con una terapia standard di riferimento (costituita da bortezomib, un inibitore del proteosoma, e desamethasone, un corticosteroide)”.
 
IL MIELOMA MULTIPLO
 
Il mieloma multiplo è una malattia del midollo osseo di fatto incurabile ad oggi. La terapia tradizionalmente si è basata sui classici chemioterapici mentre negli ultimi 10 anni la ricerca ha portato a significativi progressi scientifici poiché si è cominciato a utilizzare farmaci specificatamente pensati e sviluppati per il mieloma. Una fase successiva di sviluppo si è aperta negli ultimi 3 o 4 anni, periodo in cui la ricerca si è mossa nel campo delle classi dei “nuovi agenti” migliorando ulteriormente sia l’efficacia che la sicurezza delle terapie per il mieloma multiplo. 
“Il mieloma multiplo – spiega il prof. Palumbo – ad oggi non ha una cura definitiva, ciò significa che è fondamentale non solo avere terapie sempre più efficaci ma anche l’avere a disposizione di appartenenti a diverse categorie, in modo da utilizzarle in sequenza ogni volta che il paziente ha una ricaduta per cui è necessario cambiare approccio e utilizzare un diverso meccanismo d’azione. Possiamo però dire che oggi, con l’arrivo di questa nuova classe di anticorpi monoclonali sviluppati specificatamente per il mieloma, si apre una nuovo capitolo di cura del mieloma”.
Daratumumab è il primo anti CD-38 a ricevere l’approvazione da parte sia dell’autorità regolatoria americana che europea, per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo (MM) recidivante o non responsivo, precedentemente sottoposti a terapia – compreso un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulatore – e che mostrino progressione di malattia dopo l’ultimo trattamento assunto. Daratumumab è stato approvato con valutazione accelerata, un processo riservato a medicinali ritenuti importanti per la salute pubblica o particolarmente innovativi. 
 
LA MOLECOLA
 
Daratumumab è la prima terapia biologica diretta conto il CD-38, proteina espressa dalle cellule del mieloma multiplo ad ogni stadio della malattia. La molecola induce a morte rapida delle cellule tumorali attraverso l’apoptosi (inducendo morte cellulare programmata) e attraverso molteplici meccanismi d’azione immuno mediati. Il CD-38 ha il duplice ruolo di recettore e di enzima presente all’esterno delle cellule, ed è coinvolto nei meccanismi chiave della crescita e della segnalazione cellulare. È presente in grande quantità sulle cellule di MM (fa infatti parte dei test che si usano per diagnosticare la malattia), ma un aspetto importante è che non è espresso in modo sostanziale dalle cellule staminali del sangue, che sono vitali per il ripristino a lungo termine del midollo osseo dei pazienti ammalati di mieloma.
 
La sua espressione elevata e uniforme nel mieloma multiplo, combinata con il suo ruolo chiave nella trasduzione del segnale cellulare, rende il CD-38 un bersaglio “intelligente” e appropriato per lo sviluppo di mAb terapeutici. Attualmente è in corso una ampia ricerca di terapie nuove e innovative mirate su CD-38, volta a dimostrare che tale meccanismo nuovo possa trattare il MM e offrire ai pazienti che ne sono affetti un nuovo approccio di trattamento efficace e tollerato di cui c’è grande bisogno (cfr. www.clinicaltrials.gov).
 
GLI STUDI
 
I risultati dello studio di fase 3 CASTOR hanno mostrato con daratumumab, quando associato a Bortezomib-dexamethasone rispetto a solo bortezomib-desametasone, il 70% di riduzione del rischio di progressione di malattia o di morte  (Hazard Ratio (HR)=0.39; 95% CI (0.28-0.53), p<0.0001), il raddoppio del tasso delle risposte complete (19% rispetto a 9%) e delle risposte parziali molto buone (59% rispetto a 29%) e un aumento significativo del tasso di risposta totale (83% rispetto a 63%), in pazienti con mieloma multiplo che erano già stati precedentemente trattati con in mediana altre due linee di terapia.
 
“C’è stato un raddoppio del tempo libero da progressione di malattia con la terapia con daratumumab. Questi sono risultati senza precedenti per tale tipo di pazienti. E la cosa ancor più significativa è che non è stato riscontrato alcun aumento di tossicità. Alla luce di questi risultati si può dire che daratumumab è candidabile a diventare il nuovo standard di cura per il mieloma multiplo” ha commentato Antonio Palumbo

 

I dati dello studio di fase 3 MMY3003 (POLLUX), presentati al congresso EHA in corso, hanno mostrato che l’immunoterapia daratumubab in combinazione con il regime standard di cura lenalidomide (agente immunomodulatore) e dexametasone ( corticosteroide), ha ottenuto il 63% di riduzione del rischio di progressione di malattia o di morte rispetto alla combinazione di lenalidomide e dexametasone, nei pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una linea precedente di trattamento (Hazard Ratio [HR]=0.37; 95% CI (0.27-0.52), p<0.0001). Inoltre daratumumab ha aumentato significativamente il tasso generale di risposta [93% vs. 76% p<0.0001]. Gli studi Castor e Pollux hanno generato i dati di daratumumab in combinazione che costituiranno la base per l’estensione dell’indicazione.

 

La recente approvazione da parte dell’EMA di daratumumab per l’indicazione terapeutica in monoterapia si è basata sui risultati dello studio di fase 2 MMY2002 (SIRIUS) pubblicato su The Lancet, sullo studio di fase 1/2 GEN501, pubblicato sul The New England Journal of Medicine, e sui dati di tre studi aggiuntivi a supporto. I risultati emersi da un’analisi combinata sull’efficacia del GEN501 e del MMY2002 (SIRIUS) hanno dimostrato come dopo un follow up di 14.8 mesi, la sopravvivenza generale media per i pazienti in terapia con daratumumab single-agent (16 mg/kg), già precedentemente trattati, è stata di 20 mesi. Il tasso di risposta generale è stato del 31% e l’83% ha raggiunto una situazione di malattia stabile o migliore. Gli eventi avversi più comuni emersi nello studio MMY2002 (SIRIUS), verificatisi in oltre il 20% dei pazienti, hanno incluso affaticamento (40%), anemia (33%), nausea (29%), trombocitopenia (25%), mal di schiena (22%), neutropenia (23%) e tosse (21%)10 . Gli eventi avversi più comuni nella seconda parte dello studio GEN501 di Fase 1/2 sono stati affaticamento, rinite allergica e piressia (febbre)11. Il più frequente effetto collaterale ematologico è stata la neutropenia (bassi livelli di neutrofili, un tipo di globuli bianchi) occorsa nel 12% dei pazienti (n=5) nel gruppo sottoposto a 16 mg/kg11.

Commenta questo articolo:

*
Il tuo indirizzo email non sarà visibile agli altri utenti.
Il commento sarà pubblicato solo previa approvazione del webmaster.