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Melanoma, Pembrolizumab migliora la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia

Presentati oggi al Congresso Internazionale “Melanoma Bridge 2014” di Napoli i risultati finali dello studio registrativo di fase 2 (KEYNOTE-002) che ha dimostrato che pembrolizumab, la terapia anti PD-1 per il trattamento del melanoma avanzato di MSD, ha migliorato sostanzialmente l'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS valutata in maniera indipendente in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) versione 1.1) (HR 0,57 e 0,50 per dosaggi rispettivamente da 2 mg/kg e 10 mg/kg somministrati ogni 3 settimane) rispetto alla chemioterapia (P<0,0001 per entrambe le comparazioni) nei pazienti con melanoma avanzato refrattario a ipilimumab (n=540).1 

A sei mesi, le percentuali della PFS per pembrolizumab sono state del 34% per il dosaggio da 2 mg/kg (95% CI, 27-41) (n=180) e del 38% per il dosaggio da 10 mg/kg (95% CI, 31-45) (n=181), rispetto al 16% ottenuto dalla chemioterapia (95% CI, 10-22) (n=179). La durata mediana del follow-up dell'analisi ad interim è stata di 10 mesi.1

 

“Questi risultati rappresentano un ulteriore progresso nel trattamento dei pazienti affetti da melanoma. La sopravvivenza libera da progressione è stata, nei due gruppi di trattamento con pembrolizumab, di 5,4 e 5,8 mesi ed è risultata superiore a quella del gruppo trattato con chemioterapia che è stata di 3.6 mesi. Lo studio è risultato quindi positivo con una riduzione del rischio di progressione o morte del 43-50% - ha commentato Paolo Ascierto, oncologo della Fondazione Pascale Istituto Nazionale Tumori di Napoli - Il pembrolizumab sembra avere una maggior efficacia e minori effetti collaterali rispetto agli altri immunomodulanti, ha quindi un impatto sulla malattia più rapido e percentuali di risposta più elevate tant'è che, sebbene al momento il suo uso sia possibile solo dopo progressione di malattia dopo trattamento con ipilimumab ed inibitori di BRAF, nel futuro è ipotizzabile il suo impiego in prima linea per il trattamento del melanoma”.

 

Si tratta quindi di un importante passo avanti verso quello che la comunità scientifica considera un nuovo scenario nella terapia dei tumori maligni, ossia la scoperta di molecole in grado di ripristinare la naturale capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le cellule tumorali, piuttosto che l’utilizzo di trattamenti chimici che rischiano di colpire e distruggere anche cellule sane. Particolarmente significativo è che questo nuovo paradigma di cura stia dimostrando la propria efficacia anche nel  melanoma, uno tra i più temibili tumori della pelle. Si stima che nel 2012 siano stati diagnosticati 232.130 nuovi casi di melanoma in tutto il mondo2 e nel 2014, in Italia, sono attesi quasi 11.000 nuovi casi.3

 

“Il profilo di efficacia e di tollerabilità di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia non lascia dubbi sui vantaggi del primo rispetto a quest'ultima. L'analisi della qualità della vita, che è stata ulteriore oggetto di studio nel Keynote 002, ha dimostrato indiscutibilmente un miglioramento dello stato generale di salute e dei sintomi nei due gruppi di trattamento con pembrolizumab rispetto a quello del trattamento con chemioterapia – continua Paolo Ascierto - Questo farmaco potrà inoltre essere utilizzato per la cura di altri tumori come il carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC), tumore al rene, tumore della testa e del collo, tumore gastrico, oltre essere utilizzato in combinazione con altri farmaci”.

 

Per l'analisi predeterminata della PFS non si sono osservate differenze significative tra i due dosaggi di pembrolizumab (HR 0,91, range 0,71-1,16) (P<0,44). Gli effetti positivi di pembrolizumab sulla PFS, inoltre, sono risultati omogenei in tutti i sottogruppi predeterminati.1

Obiettivo dell'analisi predeterminata era la valutazione della superiorità sulla chemioterapia di uno dei due dosaggi di pembrolizumab rispetto alla PFS (condotta dopo ≥ 270 eventi PFS con livello di significatività dello 0,25%) (unidirezionale) (HR stimato: 0,66). Co-endpoint primari dello studio erano la PFS e la sopravvivenza globale. La valutazione della sopravvivenza globale è prevista nel corso dell'analisi finale predeterminata nel 2015.

 

Ulteriori dati sull'efficacia e sulla sicurezza tratti dallo studio KEYNOTE-002

La percentuale di risposta globale (confermata) per pembrolizumab è stata da 5 a 6 volte superiore rispetto a quella della chemioterapia. Per pembrolizumab, la percentuale di risposta globale è stata del 21% con il dosaggio di 2 mg/kg (95% CI, 15-28) e del 25% con il dosaggio di 10 mg/kg (95% CI, 19-32), rispetto al 4% della chemioterapia (95% CI, 2-9) (P<0,0001 per entrambe le comparazioni). Al momento dell'analisi predeterminata non è stata raggiunta la durata mediana della risposta a pembrolizumab, e le risposte confermate sono state parziali per il 92% dei pazienti a cui veniva somministrato il dosaggio da 2 mg/kg (range da 6+ a 50+) e per l'87% dei pazienti a cui veniva somministrato il dosaggio da 10 mg/kg (range da 5+ a 48+). La durata mediana della risposta era di 37 settimane per il gruppo sottoposto a chemioterapia, con il 63% delle risposte parziali (range da 7+ a 41). I due diversi dosaggi di pembrolizumab (P=0,21) non hanno fatto registrare differenze significative nella percentuale di risposta complessiva né nella durata della risposta.

I pazienti trattati con pembrolizumab hanno riferito un decremento significativamente inferiore dello stato di salute/qualità della vita rispetto a quelli trattati con chemioterapia utilizzando il questionario QLQ-C30 di EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) (la variazione media dal basale alla settimana 12, per pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, era di 6,52 (P=0,011) per il dosaggio di 2 mg/kg e di 6,57 (p=0,009) per il dosaggio di 10 mg/kg).

L'incidenza degli eventi avversi ha confermato i dati precedentemente riferiti per pembrolizumab. Nonostante il prolungamento della durata mediana del trattamento, l'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5 è risultata inferiore con pembrolizumab nel dosaggio da 2 mg/kg (11%) e da 10 mg/kg (14%) rispetto al trattamento chemioterapico (26%).

 

Informazioni sullo studio KEYNOTE-002

KEYNOTE-002 è uno studio clinico registrativo randomizzato di fase 2 (n=540) per la valutazione di pembrolizumab in dosaggi di 2 mg/kg ogni 3 settimane (n=180) e di 10mg/kg ogni 3 settimane (n=181) rispetto al trattamento chemioterapico stabilito dallo sperimentatore (n=179) (paclitaxel più carboplatino, paclitaxel, carboplatino, dacarbazina o temozolomide) in pazienti con melanoma avanzato refrattario a ipilimumab. Nel corso dello studio clinico, l'83% dei pazienti presentava la fase più avanzata della malattia (M1c) e il 73% aveva già ricevuto almeno due terapie sistemiche con ipilimumab. Co-endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), mentre gli endpoint secondari erano la percentuale di risposta complessiva (ORR), la durata della risposta e la sicurezza, con la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) come endpoint esplorativo predeterminato. La risposta tumorale è stata valutata alla settimana 12, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 48, e poi ogni 12 settimane successive con valutazione mediante revisione indipendente, centralizzata e radiografica in cieco in base ai criteri RECIST versione 1.1. I pazienti con malattia progressiva, con valutazione tramite revisione centralizzata in cieco, sottoposti a chemioterapia sono passati al gruppo trattato con pembrolizumab dopo 3 mesi.

 

Pembrolizumab

Pembrolizumab è un anticorpo anti PD-1, già approvato dall’FDA per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, già trattati con ipilimumab o anche con un BRAF inibitore, se con la mutazione BRAF V600 positiva. Pembrolizumab è in fase avanzata di sperimentazione in diversi trials clinici per il trattamento, in monoterapia e in combinazione, di oltre 30 tipi di tumori differenti, tra cui il tumore della vescica, gastrico, della testa e del collo, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma mammario triplo negativo e le neoplasie ematologiche. La terapia con pembrolizumab ha l’obiettivo di ripristinare la naturale capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le cellule tumorali mediante il blocco selettivo del legame del recettore PD-1 con i suoi ligandi (PD-L1 e PD-L2). Da settembre il farmaco è disponibile per il commercio negli Stati Uniti; in Europa è stato avviato un ampio programma di “expanded access” (uso compassionevole) al quale stanno partecipando anche molti centri italiani.

Reference

1. A Randomized Controlled Comparison of Pembrolizumab and Chemotherapy in
Patients With Ipilimumab-Refractory Melanoma. Ribas, A, Puzanov, I, Dummer, R et al. Presented at Society for Melanoma Research 2014 International Congress, 13-16 November 2014, Zurich, Switzerland.

 

2. World Health Organization. (2013, December). Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012; Estratto il 13 dicembre 2013 da http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.

 

3. “I numeri del cancro 2014 in Italia”, AIOM, AIRTUM

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