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Melanoma: la Commissione europea approva nivolumab

La Commissione Europea ha approvato nivolumab, inibitore del checkpoint immunitario PD-1, per il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato (non operabile o metastatico) sia in prima linea che precedentemente trattato, indipendentemente dallo stato della mutazione BRAF.

Nivolumab è l'unico inibitore del checkpoint immunitario PD-1 a ricevere una valutazione con procedura accelerata in Europa e il primo inibitore di PD-1 ad essere approvato dalla Commissione europea. Uno dei due studi che hanno condotto all’approvazione, CheckMate -066, è il primo studio di fase 3 con un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 ad aver dimostrato un beneficio di sopravvivenza globale nel melanoma avanzato, con un tasso di sopravvivenza ad un anno del 73% e una riduzione del rischio di morte del 58% nei pazienti trattati con nivolumab.


L’approvazione della Commissione europea rende possibile la commercializzazione di nivolumab in tutti i 28 Stati membri dell'Unione europea ed è successiva alla valutazione con procedura accelerata del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) annunciata lo scorso 24 aprile. Nivolumab ha avuto accesso alla valutazione con procedura accelerata conseguentemente alla designazione di "medicinale con maggiore rilevanza dal punto di vista di innovazione terapeutica ed impatto sulla salute pubblica”.
L’incidenza del melanoma è in continuo aumento in quasi tutti i Paesi europei e si stima che un paziente su cinque possa sviluppare la malattia in forma metastatica. Storicamente la prognosi del melanoma in fase avanzata è sempre stata sfavorevole: la mediana di sopravvivenza in stadio IV è di appena 6 mesi, con un tasso di mortalità a un anno del 75%.
"In Bristol-Myers Squibb continuiamo a focalizzarci sullo sviluppo di nuove modalità per trasformare le prospettive dei pazienti colpiti dalle forme di cancro più difficili da trattare e più letali - ha affermato Emmanuel Blin, senior vice president, head of commercialization, policy and operations, Bristol-Myers Squibb -. Siamo lieti di essere riusciti a rendere disponibile in Europa il primo inibitore di checkpoint immunitario PD-1 per il trattamento del melanoma avanzato. Stiamo lavorando senza sosta e a tempo di record per sviluppare le nostre conoscenze nell’immuno-oncologia e rendere disponibili nuove opzioni terapeutiche con l'obiettivo di migliorare la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti".



CheckMate -066 e CheckMate -037
L'approvazione della Commissione europea si basa sui dati di due studi di fase 3 (CheckMate -066 e CheckMate -037). In entrambi gli studi, il dosaggio di nivolumab era lo stesso, cioè 3 mg/kg ogni due settimane, che è stato studiato in modo approfondito nel corso del programma di sviluppo clinico di nivolumab in fase 3, indipendentemente dalla linea di trattamento e dallo stato mutazionale.

"I dati di fase 3 che supportano l'approvazione di nivolumab dimostrano un aumento sia della sopravvivenza globale che del tasso di risposta nei pazienti con melanoma avanzato naïve al trattamento rispetto allo standard di cura - ha dichiarato il professor Dirk Schadendorf, M.D., director and chair, Clinic for Dermatology, University Hospital, Essen, Germany -. È un importante passo in avanti verso la disponibilità di una nuova opzione di trattamento per i pazienti con melanoma avanzato nell'Unione Europea, soprattutto se consideriamo che i benefici a lungo termine sono stati ampiamente disattesi in questi pazienti".


CheckMate -066 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato nivolumab (n=210) rispetto alla chemioterapia con dacarbazina ( n=208) in pazienti con melanoma avanzato naïve al trattamento. È il primo studio di fase 3 con un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 ad aver dimostrato un beneficio di sopravvivenza globale nel melanoma avanzato, con un tasso di sopravvivenza ad un anno del 73% con nivolumab vs 42% con dacarbazina e una riduzione del rischio di morte del 58% nei pazienti trattati con nivolumab. Anche il tasso di risposta obiettiva era significativamente più alto con nivolumab rispetto a dacarbazina (40% vs 14%).
CheckMate -037 è uno studio di fase 3, randomizzato, controllato, in aperto, che ha valutato nivolumab (n=272) vs uno schema di chemioterapia a scelta del medico (n=133) (dacarbazina in monoterapia o carboplatino e paclitaxel) in pazienti con melanoma avanzato già trattati con ipilimumab. Gli endpoint co-primari dello studio erano il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza globale. In un'analisi pianificata ad interim del tasso di risposta obiettiva, è stato osservato un aumento del tasso di risposta obiettiva del 32% nel braccio con nivolumab rispetto all'11% nel braccio con chemioterapia a scelta del medico. La maggior parte delle risposte (87%) era ancora in corso al momento dell’analisi dei dati nei pazienti trattati con nivolumab. Le risposte a nivolumab sono state osservate nei pazienti con o senza mutazione BRAF ed indipendentemente dall'espressione di PD-L1.


L'approvazione della Commissione Europea è supportata anche dai dati di uno studio di fase Ib (studio -003) in pazienti con melanoma metastatico, che ha dimostrato per la prima volta il rapporto rischio/beneficio di nivolumab nel melanoma avanzato. Dei 306 pazienti precedentemente trattati arruolati nello studio, 107 avevano un melanoma e hanno ricevuto nivolumab a un dosaggio di 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg per un massimo di 2 anni. In questa popolazione, una risposta obiettiva è stata riportata in 33 pazienti (31%) con una durata mediana della risposta di 22,9 mesi. La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata di 3,7 mesi, la sopravvivenza globale mediana di 17,3 mesi, mentre la stima dei tassi di sopravvivenza globale è stata pari al 63% a un anno, al 48% a 2 anni, al 41% a 3 anni.

Nivolumab
Bristol-Myers Squibb ha un vasto programma di sviluppo clinico per valutare nivolumab in diversi tipi di tumore in più di 50 studi - in monoterapia o in combinazione con altre terapie – che coinvolge più di 8.000 pazienti in tutto il mondo.

Nivolumab è stato il primo inibitore di checkpoint immunitario PD-1 al mondo a ottenere l’approvazione; infatti il 4 luglio 2014 Ono Pharmaceutical Co. ha annunciato di aver ricevuto il via libera per la produzione e commercializzazione del farmaco in Giappone per il trattamento dei pazienti con melanoma inoperabile.
Il 22 dicembre 2014 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato nivolumab per il trattamento dei pazienti con melanoma non operabile o metastatico in progressione dopo terapia con ipilimumab e, in caso di mutazione di BRAF V600, anche con un inibitore di BRAF. Nivolumab ha ottenuto la sua seconda approvazione dalla FDA, il 4 marzo 2015, per il trattamento dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule squamoso metastatico in progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino.

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