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MELANOMA AVANZATO: SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI CON LA COMBINAZIONE NIVOLUMAB E IPILIMUMAB #ASCO19

Bristol-Myers Squibb Company ha annunciato i risultati aggiornati degli studi che hanno valutato nivolumab e ipilimumab, in monoterapia o in combinazione, in pazienti con melanoma avanzato o metastatico. Queste analisi sono state presentate lunedì 3 giugno (Abstract 9533, 9568 e 9551) al Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) in corso a Chicago. 


Analisi a cinque anni dallo studio CA209-004 di fase 1
Un’analisi a cinque anni dello studio CA209-004 di fase 1, il più lungo follow-up ad oggi per la combinazione nivolumab e ipilimumab in pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati o non trattati, ha dimostrato che, con un follow-up mediano di 43,1 mesi (range: 0,9 - 76,7), in tutti i pazienti, dopo quattro anni o più, i tassi di sopravvivenza globale (OS) erano stabili al 57% (intervallo di confidenza [IC] 95%: 47 - 67). Il tasso di sopravvivenza globale tre anni dopo la sospensione della terapia era pari al 56% (IC 95%: 46 - 66). Lo studio ha anche mostrato la sopravvivenza a lungo termine con nivolumab e ipilimumab, indipendentemente dallo stato BRAFo livelli di LDH (lattato deidrogenasi), con tassi di OS a quattro anni del 62% (IC 95%: 48 - 74) vs 49% (IC 95%: 32 - 65), rispettivamente nei pazienti con livelli di LDH normali o elevati, e tassi di OS a quattro anni del 54% (IC 95%: 41 - 65) vs 61% (IC 95%: 38 - 77), rispettivamente nei pazienti con tumori ‘wild-type’ e con mutazione BRAF. La sicurezza globale della combinazione era in linea con quanto osservato in precedenti studi con questi farmaci in pazienti con melanoma avanzato. 

Nuove analisi dello studio CheckMate -067 di fase 3
Un’analisi riguardante la qualità di vita (QoL) a lungo termine e l’effetto sui differenti sintomi nello studio CheckMate -067 di fase 3 ha evidenziato che la QoL era mantenuta durante l’intervallo libero da trattamento (TFI) – periodo in cui un paziente è uscito dal trattamento in studio e non riceve alcuna terapia successiva – nel melanoma non operabile o metastatico precedentemente non trattato dopo la sospensione della terapia con nivolumab in monoterapia o con nivolumab e ipilimumab. I punteggi dei sintomi riportati dal paziente (patient reported outcome, PRO) erano mantenuti dall’ultima visita durante il trattamento al follow-up 1 (30 giorni dopo l’ultima dose) o al follow-up 2 (84 giorni dopo il follow-up 1) in pazienti che avevano sospeso la terapia. I punteggi PRO sono rimasti stabili dopo il follow-up 2 sulla base del questionario EQ-5D-3L (misure di mobilità, cura personale, attività quotidiane, dolore/malessere e ansia/depressione), che è stato raccolto durante le visite di follow-up di sopravvivenza ogni tre mesi nel primo anno e, successivamente, ogni sei mesi. 
Infine, un’analisi a quattro anni dello studio CheckMate -067 di nivolumab e ipilimumab, in monoterapia o in combinazione, in pazienti con melanoma non operabile o metastatico precedentemente non trattato, ha indicato che la QoL e i sintomi riportati dal paziente erano conservati dal basale fino a tutta la durata del trattamento. Negli 813 pazienti inclusi nella popolazione di analisi dei PRO, la QoL – che comprendeva una valutazione dei sintomi – si manteneva stabile per tutta la durata del trattamento e nel follow-up, senza alcun significativo deterioramento clinico in ogni braccio di trattamento. 
“Questi ultimi risultati forniscono ulteriore supporto al razionale scientifico nel lungo termine per la combinazione di nivolumab e ipilimumab nel trattamento del melanoma avanzato”, ha affermato Arvin Yang, M.D., Ph.D., development lead, melanoma and genitourinary cancers, Bristol-Myers Squibb. “Continueremo a monitorare la combinazione in questi pazienti, perché ci fornirà un gran numero di valide informazioni scientifiche sull’impatto della terapia immuno-oncologica in questa popolazione”.
“Visto il significativo impatto del trattamento con nivolumab, in monoterapia o in combinazione con ipilimumab, siamo in grado di acquisire nuove informazioni sui benefici in termini di qualità di vita di queste importanti terapie immuno-oncologiche”, ha aggiunto John O’Donnell, MPP, Ph.D., Vice President, Worldwide Health Economics and Outcomes Research, Bristol-Myers Squibb. “Quello che osserviamo nelle molteplici analisi dello studio CheckMate -067 è che la qualità di vita si conserva durante tutto il decorso del trattamento e nel follow-up e, ancor più importante, questi benefici sono mantenuti anche quando i pazienti sospendono la terapia”.

Lo studio CA209-004
CA209-004 è uno studio di fase 1b, in aperto, multicentrico, multidose, al fine di individuare il corretto dosaggio di nivolumab in combinazione con ipilimumab, in pazienti con melanoma maligno avanzato precedentemente trattato o non trattato. Lo studio ha valutato diverse schedule di dosaggio per il regime di nivolumab e ipilimumab, che includevano nivolumab e ipilimumab ogni tre settimane (Q3W) per quattro dosi, seguite da nivolumab Q3W per quattro dosi (Coorti 1, 2, 2a e 3) (n = 53), oppure nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg Q3W per quattro dosi seguite da nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane fino a un massimo di 96 settimane (Coorte 8) (n = 41). Il 40% dei pazienti nelle Coorti 1-3 e il 51% dei pazienti nella Coorte 8 erano stati precedentemente trattati. I pazienti sono stati valutati per l’endpoint primario di sicurezza (sulla base degli eventi avversi riportati e dei risultati dei test di laboratorio, test di sicurezza immunitaria, esami fisici, misure dei segni vitali, performance status ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] e valutazioni all’elettrocardiogramma) e gli endpoint secondari di risposta e sopravvivenza libera da progressione fino a un massimo di 2,5 anni, seguiti dall’endpoint esplorativo di sopravvivenza fino ad altri 3 anni, per un massimo di 5,5 anni di partecipazione allo studio. 

Lo studio CheckMate -067
CheckMate -067 è uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, che ha valutato la combinazione di nivolumab e ipilimumab o nivolumab in monoterapia rispetto a ipilimumab in monoterapia in 945 pazienti con melanoma avanzato precedentemente non trattato. I pazienti inclusi nel gruppo di combinazione (n = 314) hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg Q3W per quattro dosi seguite da nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane (Q2W). I pazienti inclusi nel gruppo con nivolumab in monoterapia (n = 316) hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg Q2W e placebo. I pazienti nel gruppo con ipilimumab in monoterapia (n = 315) hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg ogni tre settimane per quattro dosi e placebo. I pazienti sono stati trattati fino a progressione o a comparsa di tossicità inaccettabile. La sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) erano endpoint co-primari dello studio. Endpoint secondari includevano i tassi di risposta obiettiva (ORR), l’efficacia secondo i livelli di espressione tumorale di PD-L1 e la sicurezza. 

Il melanoma metastatico
Il melanoma è una forma di tumore della pelle caratterizzato dalla crescita incontrollata di cellule che producono il pigmento (melanociti), localizzate nel derma. Il melanoma metastatico è la forma più mortale della malattia e si manifesta quando il tumore si diffonde oltre la superficie della pelle ad altri organi. L’incidenza di melanoma è cresciuta stabilmente negli ultimi 30 anni. Negli Stati Uniti, nel 2018, sono state stimate 91.270 nuove diagnosi di melanoma e più di 9.320 morti correlate alla malattia. Globalmente, l’Organizzazione Mondiale della Salute ha stimato che entro il 2035 l’incidenza di melanoma raggiungerà 424.102 casi, con 94.308 morti correlate. Il melanoma è per la maggior parte curabile quando viene trattato agli stadi più precoci, tuttavia, i tassi di sopravvivenza risultano quasi dimezzati se sono coinvolti i linfonodi regionali. I pazienti statunitensi con diagnosi di melanoma avanzato, classificati in Stadio IV, presentano storicamente un tasso di sopravvivenza a cinque anni dal 15 al 20% e una sopravvivenza a 10 anni del 10-15%.

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