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Melanoma avanzato: la Commissione Europea approva pembrolizumab

La Commissione Europea ha approvato pembrolizumab, l’innovativa terapia anti-PD-1, per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.

L'approvazione della Commissione Europea si basa su dati provenienti da tre studi clinici condotti in più di 1.500 pazienti con melanoma avanzato di prima linea e precedentemente trattati.

Pembrolizumab ha ricevuto l'approvazione dalla Commissione Europea sulla base di dati di Fase 3 che hanno dimostrato che pembrolizumab è la prima e unica terapia anti-PD-1 ad offrire un beneficio – in termini di sopravvivenza – statisticamente superiore rispetto a ipilimumab, l'attuale standard di cura per il melanoma avanzato.

L'approvazione della Commissione Europea permette la commercializzazione di pembrolizumab in tutti i 28 Stati membri dell'Unione Europea alla dose approvata di 2 mg/kg ogni tre settimane.

«L'approvazione europea di oggi rafforza il nostro obiettivo di accelerare la ricerca in immuno-oncologia a beneficio dei pazienti in tutto il mondo – dichiara Roger M. Perlmutter, Presidente dei Merck Research Laboratories – siamo convinti che la grande quantità di dati a sostegno di questa approvazione sia fondamentale per far capire il potenziale enorme di pembrolizumab nel trattamento del melanoma avanzato, una malattia devastante».

«MSD crede da sempre che innovazione e accesso debbano andare di pari passo – afferma Deepak Khanna, Senior Vice President and Regional President, Europe, MSD Oncology – collaboreremo con i governi e con tutti gli stakeholder per garantire che pembrolizumab possa essere a disposizione dei pazienti europei con melanoma avanzato il più rapidamente possibile».

«Si tratta di una pietra miliare nella storia dell’oncologia – sostiene Nicoletta Luppi, Presidente e Amministratore Delegato di MSD Italia – pembrolizumab è la prima ed unica terapia anti-PD-1 a ricevere l’autorizzazione sulla base di dati che evidenziano come il trattamento sia statisticamente superiore alla chemioterapia e ad ipilimumab. È la prova che pembrolizumab ha il potenziale per trasformare l’attuale standard di cura ed aiutare tanti pazienti con melanoma avanzato a vivere più a lungo e meglio».

 

Studio KEYNOTE-001, 002 e 006

L'approvazione della Commissione Europea si basa sui dati provenienti dai tre studi KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 e KEYNOTE-006 che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di pembrolizumab nei pazienti con melanoma avanzatoattraverso le linee di trattamento, fattori prognostici, le caratteristiche del tumore e lo stato mutazionale di BRAFe hanno stabilito come dose di trattamento, oggi approvata, 2 mg/kg ogni tre settimane.

KEYNOTE-001, a tutt’oggi il più grande studio di fase 1b su un anticorpo anti-PD-1, è un trial in aperto a singolo braccio con pembrolizumab (2 mg/kg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane) che ha incluso pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati con ipilimumab (e, se presente mutazione BRAF V600, con un inibitore BRAF o MEK) e pazienti ipilimumab-naïve.

In due coorti di pazienti con melanoma avanzato in cui si sono confrontate le dosi di pembrolizumab, dei 140 pazienti che hanno ricevuto la dose di 2 mg/kg ogni tre settimane, il tasso di risposta globale (ORR) (endpoint primario) per pembrolizumab è stato del 33% nei pazienti ipilimumab-naïve (95% CI, 21, 48) (n = 51) e del 25% nei pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (95% CI, 16, 35) (n = 89). Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la durata della risposta per RECIST v1.1. I risultati sono stati simili tra i due gruppi con differente dosaggio.

KEYNOTE-002 è uno studio di fase 2, multi-centrico e randomizzato con pembrolizumab (2 mg/kg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni tre settimane) in confronto a chemioterapia in 540 pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati con ipilimumab e, se BRAF V600 positivi, con un inibitore di BRAF e MEK. Gli endpoint primari erano la PFS e OS.

Entrambe le dosi di pembrolizumab valutate a livello di PFS sono state superiori rispetto alla chemioterapia sia a 6 mesi sia a 9 mesi, con tassi di PFS di 34 e 24%, rispettivamente, per la dose di 2 mg / kg (95% CI, 0.57 [0,45, 0,73] ) (n = 180) e di 38 e 29% per la dose di 10 mg / kg (95% CI, 0.50 [0,39, 0,64]) (n = 181), rispetto al 16 e l'8% con la chemioterapia (n = 179). I dati relativi a OS non erano disponibili al momento dell'analisi. Gli endpoint secondari erano ORR e durata della risposta per RECIST v1.1.

KEYNOTE-006 è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato con pembrolizumab (10 mg/kg ogni due o tre settimane) in confronto  a ipilimumab in 834 pazienti con melanoma avanzato.

Nell'analisi ad interim pianificata degli endpoint co-primari, pembrolizumab ha dimostrato valori di PFS e OS superiori rispetto a ipilimumab. La stima dei tassi di PFS a 6 mesi e a 9 per pembrolizumab è stata del 47 e 40%, rispettivamente, per il gruppo con trattamento ogni 2 settimane (95% CI, 0.58 [0,46, 0,72], p <0,00001) (n = 279) e del 46 e 42% per il gruppo a 3 settimane (95% CI, 0.58 [0,47, 0,72], p <0,00001) (n = 277), rispetto al 27 e 16% per ipilimumab (n = 278).

Il dato di OS ad un anno per pembrolizumab è stato del 74% (gruppo 2 settimane) (95% CI, 0,63 [0,47, 0,83], p = 0,00052) e del 68% (gruppo 3 settimane) (95% CI, 0,69 [0,52, 0,90 ], p = 0,00358), rispetto al 58% per ipilimumab. Il rischio di morte è stato ridotto del 31% per i pazienti trattati con pembrolizumab nel gruppo di 3 settimane (hazard ratio 0,69) e del 37% nel gruppo di 2 settimane (hazard ratio 0,63). Gli endpoint secondari erano ORR e durata della risposta per RECIST v1.1.

L'analisi della sicurezza che ha supportato l'approvazione europea di pembrolizumab si è basata su 1.012 pazienti con melanoma avanzato a tre dosaggi di trattamento (2 mg/kg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane) negli studi combinati KEYNOTE-001 e KEYNOTE-002. Le reazioni avverse più comuni (> 10%) con pembrolizumab sono state diarrea (15%), nausea (12%), prurito (25%), rash (25%), artralgia (13%) e fatica (33%). La maggior parte delle reazioni avverse riportate erano di Grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state quelle immuno-correlate e legate all'infusione.

 

Il melanoma

Il melanoma, la forma più grave di tumore della pelle, è caratterizzato dalla crescita incontrollata delle cellule melanocitiche. L’incidenza del melanoma è aumentata negli ultimi quattro decenni. In Europa, nel 2012, sono stati diagnosticati circa 100.000 nuovi casi di melanoma che è più o meno la metà dell’incidenza globale stimata a livello mondiale.

I tassi di sopravvivenza a cinque anni per il melanoma avanzato o metastatico (Stadio IV) sono stimati tra il 15 e il 20% negli Stati Uniti e tra il 5 e il 22% in Europa.

 

Pembrolizumab

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'interazione tra il PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2. Legandosi al recettore PD-1 e bloccando l'interazione tra ligandi e recettore, pembrolizumab ripristina la naturale capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le cellule tumorali.

Con la decisione della Commissione Europea, pembrolizumab è ora approvato in più di 35 Paesi per il trattamento del melanoma avanzato.

MSD sta sviluppando un importante programma clinico per pembrolizumab attraverso più di 100 studi clinici – sia in monoterapia che in combinazione con altre terapie – su oltre 30 tipi di tumore e coinvolgendo più di 16.000 pazienti.

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