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Linfoma non-Hodgkin: Aumenta la sopravvivenza con obinutuzumab #ASH16

Lo studio registrativo di fase III GALLIUM, presentato in sessione  plenaria al 58° Congresso annuale della Società americana di ematologia (ASH) dimostra come, nei pazienti colpiti da linfoma follicolare non precedentemente trattato, obinutuzumab associato a chemioterapia e successivamente somministrato in monoterapia riduca del 34 per cento il rischio di peggioramento della malattia o la morte, raggiungendo anticipatamente l’endpoint primario dello studio: sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore.

Il dato è stato ottenuto nel confronto con la terapia standard a base di rituximab associata a chemioterapia seguito da rituximab in monoterapia (hazard ratio [HR] = 0,66; intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,51-0,85; p = 0,0012). Gli eventi avversi osservati tanto con obinutuzumab quanto con rituximab si sono rivelati in linea con gli studi precedenti.

Il linfoma follicolare, la forma più comune di linfoma non Hodgkin a crescita lenta, è un tumore del sangue non curabile,  caratterizzato da cicli di remissione e peggioramento della malattia, che diventa più difficile da trattare a ogni recidiva”, ha dichiarato Sandra Horning, M.D., Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. “Ad oggi, questo studio sul trattamento a base di obinutuzumab  è il primo e unico di fase III ad aver dimostrato un aumento della sopravvivenza libera da progressione rispetto al trattamento a base di rituximab, l’attuale terapia standard, nel linfoma follicolare non precedentemente trattato”.

Lo studio Gallium è un importante passo avanti nella terapia dei pazienti affetti da linfoma follicolare. Tali pazienti hanno una ottima probabilità di risposta alla terapia, ma purtroppo le ricadute sono frequenti e si manifestano anche dopo parecchio tempo dalla fine della terapia – ha commentato il prof. Umberto Vitolo, Direttore  SC Ematologia, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino. Alcuni ampi studi hanno dimostrato che una recidiva entro i primi due anni dalla fine della terapia riduce significativamente la sopravvivenza di questi pazienti. E’ quindi importante ridurre il rischio di recidiva. Nello studio Gallium, la sostituzione di rituximab con il nuovo anticorpo monoclonale antiCD20 obinutuzumab ha dimostrato, sempre in associazione a vari tipi di chemioterapia, una riduzione del rischio di recidiva del 34%. Tale riduzione è probabilmente dovuta al raggiungimento di una remissione di miglior qualità. Questa  associazione rappresenta quindi una nuova opportunità per i pazienti affetti da linfoma follicolare in particolare per quelli considerati a rischio più elevato per le caratteristiche della malattia”.

Lo studio GALLIUM rappresenta il terzo studio positivo di fase III condotto con obinutuzumab?, dopo lo studio CLL11, in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) non precedentemente trattata, e lo studio GADOLIN, in pazienti con linfoma non Hodgkin indolente (a crescita lenta) andati incontro a progressione della malattia durante o entro sei mesi dalla precedente terapia a base di rituximab. I risultati dello studio GALLIUM verranno presentati alle autorità sanitarie di tutto il mondo per valutare l’approvazione del farmaco in questa indicazione.

Lo studio GALLIUM

Lo studio GALLIUM (NCT01332968) è una sperimentazione internazionale di fase III in aperto, multicentrica, randomizzata e a due bracci volta a esaminare l’efficacia e la sicurezza di obinutuzumab?  più chemioterapia seguito da obinutuzumab in monoterapia per un periodo massimo di due anni in un confronto diretto con rituximab più chemioterapia seguito da rituximab in monoterapia. I regimi chemioterapici utilizzati sono stati CHOP, CVP o bendamustina e sono stati scelti da ogni centro sperimentale partecipante prima di iniziare l’arruolamento. Lo studio GALLIUM ha coinvolto 1.401 pazienti con linfoma non Hodgkin indolente (iLNH) non precedentemente trattato, dei quali 1202 erano affetti da linfoma follicolare. L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore nei pazienti con linfoma follicolare, mentre gli endpoint secondari includevano PFS valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC), PFS nella popolazione globale dello studio (iLNH), tasso di risposta (risposta globale [ORR] e risposta completa [CR]), sopravvivenza globale (OS) e sicurezza. Lo studio GALLIUM viene condotto in collaborazione con il Gruppo tedesco di studio del linfoma di basso grado (GLSG; Germania), il Gruppo di studio di ematologia e oncologia della Germania dell’est (OSHO; Germania) e l’Istituto nazionale britannico della ricerca sul cancro (NCRI; Regno Unito).

I principali risultati dello studio GALLIUM in sintesi:

Gruppo di studio

Pazienti affetti da linfoma follicolare non precedentemente trattato

Gruppo di trattamento

obinutuzumab? + chemioterapia, seguito da obinutuzumab? in monoterapia

rituximab + chemioterapia, seguito da rituximab in monoterapia

N =

601

601

                                  PFS (endpoint primario e secondario)1

PFS

   

Sperimentatore: HR = 0,66 (0,51, 0,85), p = 0,0012

Indipendente: HR = 0,71 (0,54, 0,93), p = 0,0138

Tasso di PFS 

a 3 anni

Sperimentatore: 80,0%

Indipendente: 81,9%

Sperimentatore: 73,3%

Indipendente: 77,9%

                                  OS (endpoint secondario)

OS

HR = 0,75 (0,49, 1,17), p=0,21

Tasso di OS a 3 anni

94%

92,1%

       

                                  Tempo al trattamento successivo (TTNT; endpoint secondario)

TTNT

HR = 0,68 (0,51, 0,91), p = 0,0094

TTNT a 3 anni

87,1%

81,2%

                                Tassi di risposta (alla fine dell’induzione; endpoint secondari)2  

ORR 

88,5%

86,9%

CR

19,5%

23,8%

Risposta parziale (PR)

69,1%

63,1%

                                       Malattia minima residua (MRD; endpoint esplorativo) [Pott et al.]

N =

351

345

Negatività per MRD3 (nel sangue e/o nel midollo osseo alla fine del trattamento con obinutuzumab? o rituximab + chemioterapia)

92,0%

84,9%

p = 0,0041

                                Sicurezza (endpoint secondario)

N =

595

597

Eventi avversi (AE)

  • Gli AE osservati con obinutuzumab? e rituximab si sono rivelati compatibili con quelli registrati in sperimentazioni cliniche condotte in precedenza nelle quali i singoli agenti sono stati associati a varie chemioterapie.
  • Il tasso globale di AE di grado 3 o superiore riscontrato nei bracci obinutuzumab? e rituximab si è attestato rispettivamente al 74,6% e al 67,8%.
  • Gli AE di grado uguale o superiore a 3 più comuni che si sono verificati con maggiore frequenza nel braccio obinutuzumab? rispetto al braccio rituximab sono stati bassa conta di globuli bianchi (neutropenia, 43,9% versus 37,9%; leucopenia, 8,6% versus8,4%), bassa conta di globuli bianchi associata a febbre (neutropenia febbrile, 6,9% versus 4,9%), reazioni correlate all’infusione4 (12,4% versus 6,7%), bassa conta di piastrine (trombocitopenia, 6,1% versus 2,7%), infezioni (20,0% versus 15,6%) e neoplasie secondarie (4,7% versus 2,7%).
  • Il 4,0% dei soggetti appartenenti al braccio obinutuzumab? ha manifestato AE fatali, contro il 3,4% dei pazienti del braccio rituximab.

L’endpoint primario è la PFS valutata dallo sperimentatore; follow-up mediano di 34,5 mesi

Misurati mediante tomografia computerizzata (TC)

Con negatività per MRD si intende che non è possibile rilevare alcun tumore nel sangue o nel midollo osseo tramite un test specifico ad alta sensibilità

Da intendersi come qualsiasi AE che si manifesta durante o entro 24 ore dall’infusione di obinutuzumab?  o rituximab e ritenuto correlato al farmaco

 

Obinutuzumab?

Obinutuzumab? è un anticorpo monoclonale ingegnerizzato disegnato per legarsi all’antigene CD20, una proteina presente solo sulle cellule B. Obinutuzumab?, colpisce e distrugge in maniera mirata le cellule B sia direttamente, sia attraverso il sistema immunitario dell’organismo.

Obinutuzumab? è attualmente approvato in oltre 80 Paesi in associazione a clorambucile per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata. L’autorizzazione si è basata sullo studio CLL11, nel quale, nel confronto diretto con rituximab + clorambucile, obinutuzumab? + clorambucile ha dimostrato un miglioramento significativo di diversi endpoint clinici, tra cui PFS, tasso di risposta globale (ORR), tasso di risposta completa (CR) e malattia minima residua (MRD).

A febbraio del 2016, obinutuzumab? è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense in associazione a bendamustina seguito da obinutuzumab? in monoterapia per il trattamento dei pazienti con linfoma follicolare non responsivi a un regime contenente rituximab o andati incontro a ricomparsa della malattia dopo tale terapia. A giugno del 2016, obinutuzumab? è stato approvato dalla Commissione europea in associazione a bendamustina seguito da obinutuzumab? in mantenimento per il trattamento dei pazienti con linfoma follicolare non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a sei mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab. Entrambe le autorizzazioni si sono basate sullo studio di fase III GADOLIN, che ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione con obinutuzumab? rispetto alla sola bendamustina.

Ulteriori studi di combinazione di obinutuzumab? con altri farmaci approvati o ancora in fase di sperimentazione, tra cui le immunoterapie e piccole molecole ad azione inibitoria su specifici pathway cellulari, sono in programma o in corso in diverse forme di tumori del sangue..

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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