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Leucemia Mieloide Acuta: la Commissione europea approva gilteritinib di Astellas

Astellas Pharma Inc. ha annunciato che la Commissione europea (CE) ha approvato la terapia orale gilteritinib in monoterapia giornaliera per il trattamento di pazienti adulti con leucemia acuta mieloide (LAM) recidivante o refrattaria (resistente al trattamento) con la mutazione FLT3 (FLT3mut +). Gilteritinib ha il potenziale per migliorare gli outcomes di trattamento per i pazienti con LAM con due delle più comuni forme della mutazione - FLT3 internal tandem (ITD) e FLT3 tirosin chinasi (TKD).[i],[ii]

Questa approvazione si basa sui risultati dello studio di Fase 3 ADMIRAL, che è andato a confrontare gilteritinib rispetto alla chemioterapia di salvataggio in pazienti con LAM FLT3mut + recidivante o refrattaria. I pazienti trattati con gilteritinib avevano una sopravvivenza globale (OS) significativamente più lunga rispetto a quelli che avevano ricevuto la chemioterapia di salvataggio. L'OS mediana per i pazienti che hanno ricevuto gilteritinib è stata di 9,3 mesi, rispetto a 5,6 mesi per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia di salvataggio (Hazard Ratio = 0,64 (IC al 95% 0,49, 0,83), P = 0,0004). I tassi di sopravvivenza a un anno sono stati del 37% per i pazienti che hanno ricevuto gilteritinib, rispetto al 17% per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia di salvataggio.[iii],[iv]

"La LAM è un tumore raro e i pazienti con la mutazione FLT3 hanno una prognosi particolarmente sfavorevole, con una sopravvivenza mediana inferiore a sei mesi dopo il trattamento con chemioterapia di salvataggio", ha affermato Giovanni Martinelli, MD, Istituto di Ematologia, Università di S. Orsola-Malpighi Ospedale, Bologna, Italia, uno degli investigator dello studio ADMIRAL. "Gilteritinib è una nuova e clinicamente significativa opzione terapeutica che offre risultati attesi per i pazienti e agli operatori sanitari in tutta l'Unione europea."

Gilteritinib è stato designato medicinale orfano e ha anche ricevuto una valutazione accelerata dall'Agenzia europea per i medicinali all'inizio di quest'anno, il che ha ridotto i tempi per l'approvazione. [v],[vi],[vii]

Attualmente non è autorizzato né rimborsato in Italia.

"L'approvazione di oggi segna un significativo progresso per i pazienti che soffrono di leucemia acuta mieloide recidivante o refrattaria, FLT3 positiva per mutazione", ha dichiarato Andrew Krivoshik, M.D., Ph.D., Senior Vice President e Global Therapeutic Area Head, Oncology Development, Astellas. "Non vediamo l'ora di lavorare con le autorità sanitarie in tutta l'UE per portare gilteritinib ai pazienti che ne hanno più bisogno, il più presto possibile."

Lo stato FLT3mut + dei pazienti può cambiare nel corso del trattamento della LAM, anche dopo una ricaduta. A causa degli scarsi risultati associati alla LAM FLT3mut +, lo stato di mutazione FLT3 dei pazienti può essere confermato per aiutare ad informare su quale sia l'approccio terapeutico migliore. ,, [viii],[ix],[x]

Informazioni su gilteritinib

Gilteritinib è stato scoperto attraverso una collaborazione di ricerca con Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd.. Astellas ha diritti globali esclusivi per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di gilteritinib. Gilteritinib è stato approvato negli Stati Uniti e in Giappone nel 2018 per il trattamento di pazienti adulti con LAM FLT3mut + recidivante o refrattaria[xi],[xii]

Astellas sta attualmente studiando gilteritinib in varie popolazioni di pazienti con LAM con mutazione FLT3 positiva attraverso diversi studi clinici.

 

Informazioni sullo studio ADMIRAL 

Lo studio di Fase 3 ADMIRAL (NCT02421939) è stato uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto su gilteritinib rispetto alla chemioterapia di salvataggio in pazienti adulti con FLT3mut + che sono refrattari o che hanno recidivato dopo la terapia per la LAM di prima linea. Gli endpoints co-primari della sperimentazione erano i tassi di OS e CR / CRh; l'endpoint primario di OS dell'analisi finale dello studio, è stato la base per l'approvazione della EC. Lo studio ha arruolato 371 pazienti con LAM recidivante o refrattaria e FLT3mut + presente nel midollo osseo o nel sangue intero. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 per ricevere gilteritinib o chemioterapia di salvataggio. [xiii]

Gli eventi avversi più comuni (AEs) in entrambi i bracci di trattamento dello studio ADMIRAL sono stati la neutropenia febbrile (43,7%), l’anemia (43,4%) e la piressia (38,6%). Gli AEs più comuni di grado ≥3 correlati a gilteritinib erano l’anemia (19,5%), l’neutropenia febbrile (15,4%), l’trombocitopenia (12,2%) e la riduzione della conta piastrinica (12,2%). Aggiustati per la durata dell'esposizione, gli AEs gravi emergenti dal trattamento per paziente/anno erano meno comuni con gilteritinib (7,1%) rispetto alla chemioterapia di salvataggio (9,2%).3

 

 

[i] Patel J, et al. Prognostic Relevance of Integrated Genetic Profiling in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2012;366:1079-89.

[ii] Lim SH et al. Molecular targeting in acute myeloid leukemia. J Transl Med. 2017, Aug 29;15(1):183.

[iii] Perl, A et al. Gilteritinib significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-mutated (FLT3mut+) relapsed/

refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML): Results from the Phase III ADMIRAL trial. Presented as abstract CT184 at the AACR Annual Meeting 2019, April 2 2019.

[iv] US Food and Drug Administration. XOSPATA Highlights of Prescribing Information. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211349s001lbl.pdf. Last accessed October 2019.

[v] European Medicines Agency. Authorization of medicines. Available at: https://www.ema.europa.eu/about-us/what-we-do/authorisation-medicines. Last accessed October 2019.

[vi] Astellas Pharma Inc. Astellas Announces Acceptance of XOSPATA (gilteritinib) for Regulatory Review by the European Medicines Agency (02-28-2019). https://www.astellas.com/us/news/14631. Last accessed October 2019.

[vii] European Medicines Agency. Public summary of opinion on orphan designation. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu3171961. Last accessed October 2019.

[viii] Nazha A, et al. Activating internal tandem duplication mutations of the fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3-ITD) at complete response and relapse in patients with acute myeloid leukemia. Haematologica 2012;97(8):1242-5.

[ix] Warren M, et al. Clinical impact of change of FLT3 mutation status in acute myeloid leukemia patients. Mod Pathol 2012;25(10):1405-12.

[x] McCormick SR, et al. FLT3 mutations at diagnosis and relapse in acute myeloid leukemia: cytogenetic and pathologic correlations, including cuplike blast morphology. Arch Pathol Lab Med 2010;134(8):1143-51.

[xi] US Food and Drug Administration. FDA approves treatment for adult patients who have relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) with a certain genetic mutation. Available at: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm627072.htm. Last accessed October 2019.

[xii] Japan Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA). New Drug approvals, April 2018 - March 2019. Available at: http://www.pmda.go.jp/files/000229380.pdf#page=5. Last accessed October 2019.

[xiii] ClinicalTrials.gov. A Study of ASP2215 Versus Salvage Chemotherapy in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML) With FMS-like Tyrosine Kinase (FLT3) Mutation. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02421939. Last accessed October 2019.

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