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Leucemia linfoblastica acuta: 3 trials di valutazione di blinatumomab (BLINCYTO*) #ASH15

Amgen ha annunciato che i nuovi dati di tre studi clinici di Fase II confermano l’efficacia e la sicurezza di BLINCYTO® (blinatumomab) negli adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA). I dati sono stati presentati in sessione orale al 57° Meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH) a Orlando in Florida.

In un trial di conferma di Fase II multicentrico a braccio singolo (BLAST), i pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B con malattia minima residua (MRD) che hanno ricevuto blinatumomab in monoterapia hanno mostrato una sopravvivenza libera da recidiva (RFS, relapse-free survival) clinicamente significativa, come misurato nell’endpoint chiave secondario (abstract #680). La RFS mediana è stata di 18,9 mesi dall’inizio della somministrazione di blinatumomab. Si parla di malattia minima residua quando si è in presenza di cellule blastiche sotto i limiti di rilevazione disponibili con valutazioni standard. I risultati dello studio di Fase II BLAST sono stati inclusi nella sessione "Best of ASH".

Altre presentazioni dimostrano il potenziale di blinatumomab nelle popolazioni di pazienti ad alto rischio con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+) recidivante o refrattaria (abstract #679) e confermano l’efficacia di blinatumomab in un sottogruppo di pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia (Ph-) dopo trapianto allogenico ematopoietico di cellule staminali (alloHSCT), che tipicamente ottengono scarsi risultati con le terapie attuali (abstract #861)

«Un obiettivo chiave nel trattamento dei tumori del sangue è prevenire la recidiva prima che si verifichi», afferma Sean E. Harper, M.D., Vicepresidente Esecutivo di Ricerca e Sviluppo di Amgen. «Raggiungere una risposta minima residua completa è importante perché non avere MRD rilevabile espone i pazienti con leucemia linfoblastica acuta ad un minor rischio di recidiva in confronto ai pazienti con MRD, persistente o ricorrente. I dati presentati sono molto incoraggianti perché sostengono il potenziale di blinatumomab in uno spettro più ampio di pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta, compresi i pazienti a uno stadio iniziale di malattia».

La leucemia linfoblastica acuta è una patologia oncoematologica, rara e a rapida progressione.1,2 Nei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria la sopravvivenza globale mediana (OS) è solo dai tre ai cinque mesi.3 Attualmente, non esiste uno standard di trattamento universalmente accettato, oltre la chemioterapia, per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria.4 Circa il 15-30% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta sono Ph+ e questi pazienti di solito hanno una scarsa risposta alla terapia standard, una remissione di breve durata e bassi tassi di sopravvivenza. 5

ASH Abstract #680: Outcome a lungo termine dopo trattamento con blinatumomab: follow-up di uno studio di Fase II nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B positiva con MRD.

  • In questo follow-up di lungo termine dallo studio di Fase II ‘203 di 116 pazienti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B e persistente o ricorrente con MRD dopo la prima linea di chemioterapia, i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa MRD con blinatumomab hanno OS, RFS e durata di remissione (DOR) più lunghe in confronto a quelli che non hanno raggiunto una risposta completa MRD, con una sopravvivenza globale (OS) mediana nei pazienti MRD negativi di 40,4 mesi. Nei dati presentati all’ASH 2014, il trattamento con blinatumomab ha portato a una risposta completa MRD al primo ciclo nel 78% dei pazienti.
  • I maggiori e più rilevanti eventi clinici avversi sono stati quelli neurologici, inclusi tremore (30%), afasia (13%), vertigini (8%), atassia e parestesia (6% ciascuno) ed encefalopatia (5%) I tassi sono diminuiti col passare del tempo (cicli 1, 2, 3, 4) per tutti gli eventi neurologici (47%, 24%, 15% e 15%) e tutti gli eventi neurologici di grado 3 o maggiori (10%, 4%, 0% e 0%).

ASH Abstract #679: Risposta molecolare ed ematologica completa in pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+) recidivante o refrattaria in trattamento con blinatumomab: risultati da uno studio multicentrico di Fase 2 a braccio singolo (ALCANTARA)

  • Nello studio di Fase II ALCANTARA, blinatumomab ha mostrato una attività antileucemica in pazienti con prognosi molto infausta affetti da       leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria, dopo fallimento di almeno una terapia con inibitore di seconda generazione della tirosin-chinasi (TKI), con il 36% dei pazienti che hanno raggiunto la remissione completa o la remissione completa con recupero ematologico parziale (CR/CRh) durante i primi due cicli di trattamento. L’88% dei pazienti che hanno raggiunto CR/CRh ha ottenuto una completa risposta MRD. Tassi di risposta equivalente sono stati osservati nei pazienti con mutazione del dominio chinasi in BCR-ABL e T315I (quattro hanno raggiunto CR/CRh; tutti e quattro inoltre hanno raggiunto una completa risposta MRD).
  • L’incidenza di eventi avversi di grado 3 o maggiori determinati dal trattamento è stata dell’82%, tra i più comuni neutropenia febbrile (27%), trombocitopenia (22%), anemia (16%), febbre (11%), ed eventi neurologici (7%). Non ci sono stati episodi di grado 3 o maggiori di sindrome a rilascio di citochina.

ASH Abstract #861: trattamento con anti-CD19 BiTE® blinatumomab in pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante refrattaria dopo trapianto allogenico ematopoietico di cellule staminali.

  • In questa analisi dallo studio pilota di Fase II '211, blinatumomab ha indotto un tasso di CR/CRh del 45% in un sottogruppo di 64 pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph- recidavanti o refrattari pesantemente pretrattati dopo trapianto allogenico ematopoietico di cellule staminali (alloHSCT).
  • Nell’88 % dei pazienti si sono verificati eventi avversi di grado 3 o maggiore determinati dal trattamento, che includono tra i più frequenti neutropenia (22%), neutropenia febbrile (20%) anemia (17%), e trombocitopenia (14%). Sei pazienti hanno riportato malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) correlata al trattamento, due dei quali di grado 3 o maggiore.

BLINCYTO® (blinatumomab)

Blinatumomab fa parte di una classe di anticorpi bispecifici chiamati BiTE®, (CD19- directed CD3 T cell engager) che si legano specificatamente all’antigene CD19, espresso sulla superficie delle cellule precursori della linea cellulare B, e il CD3 espresso sulla superficie delle cellule T. Blinatumomab è stato riconosciuto dalla Food and Drug Administration come breakthrough therapy e gli è stata concessa la procedura di valutazione prioritaria: attualmente è approvato negli USA e nell'Unione Europea per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia (LLA).

La tecnologia BiTE®

Gli anticorpi bispecifici BiTE® sono un tipo di immunoterapia in fase di studio nella lotta alle neoplasie che aiutano il sistema immunitario a individuare e colpire le cellule maligne. Gli anticorpi ingegnerizzati sono concepiti per attaccare simultaneamente due target differenti, contrapponendo le cellule T (un tipo di globuli bianchi in grado di uccidere le altre cellule percepite come anomale) a quelle tumorali. L’anticorpo BiTE® aiuta le cellule T ad arrivare in prossimità della cellula bersaglio, così consentendo il rilascio di tossine e provocandone la morte per apoptosi.

Grazie al loro potenziale, gli anticorpi BiTE sono attualmente in fase di studio per il trattamento di un ampio ventaglio di patologie tumorali.

References:

 

  1. Cancer Research UK. Acute lymphoblastic leukaemia risks and causes. _http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/type/all/about/acute-lymphoblastic-leukaemia-risks-and-causes. Accessed September 29, 2015.
  2. Mayo Clinic. “Acute lymphocytic leukemia.” Available at: _http://www.mayoclinic.com/health/acute-lymphocytic-leukemia/DS00558. Accessed on March 5, 2015.
  3. Advani A.S. New immune strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukemia: Antibodies and chimeric antigen receptors. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:131-7. Retrieved from: _http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/2013/1/131.long.
  4. Davis T and Farag SS. Treating relapsed or refractory Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: liposome-encapsulated vincristine. Int J Nanomedicine. 2013:8 3479-3488.
  5. Faderl S et al. Outcome of Philadelphia chromosome-positive adult lymphoblastic leukemia. Leukemia and Lymphoma. 2000;36(3-4):263-273.

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