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LAROTRECTINIB: IL PRIMO FARMACO ONCOLOGICO APPROVATO IN EUROPA CON INDICAZIONE AGNOSTICA

Bayer oggi ha annunciato che la Commissione Europea ha autorizzato la commercializzazione, nell’Unione Europea, del trattamento oncologico di precisione larotrectinib.

Il farmaco è indicato per il trattamento di tumori solidi caratterizzati da fusione genica del recettore della tirosin chinasi neurotrofica NTRK, in pazienti adulti o pediatrici con malattia localmente avanzata, metastatica o per i quali la resezione chirurgica comporterebbe morbidità grave, e che non hanno opzioni di trattamento soddisfacenti. Larotrectinib, primo nella classe degli inibitori orali di TRK indicato per il trattamento dei tumori caratterizzati da fusione genica di NTRK, è il primo trattamento a ricevere indicazione agnostica nell’Unione Europea.

Larotrectinib ha mostrato risposte significative e durature nei pazienti adulti e pediatrici con tumori caratterizzati da fusione genica TRK, inclusi i tumori del Sistema Nervoso Centrale (CNS). È già approvato negli Stati Uniti, in Brasile e in Canada.

“Questa in Unione Europea è la prima approvazione ‘agnostica’, cioè senza indicazione di istotipo del tumore. Si tratta di una nuova terapia utile agli ammalati di tumore e da oggi i medici nei paesi europei hanno ora la possibilità di sostituire l’approccio terapeutico basato sull’istotipo con una terapia oncologica di precisione guidata esclusivamente dal difetto molecolare e che consiste nella terapia dei tumori con una caratteristica fusione genica TRK – forme rare che colpiscono sia i bambini che gli adulti e che si presentano con frequenza variabile in molti istotipi tumorali - afferma il Prof. Salvatore Siena, Professore Ordinario di Oncologia Medica dell’Università di Milano nell’Ospedale Niguarda di Milano e pioniere delle terapie anti-NTRK -. Le terapie esistenti comunemente utilizzate per il trattamento dei pazienti con tumori caratterizzati da fusione genica TRK, come la chemioterapia o l’immunoterapia, non sempre si sono dimostrate efficaci, e possono avere effetti indesiderati gravi. Con larotrectinib abbiamo osservato risposte rapide, con beneficio clinico rilevante e durature nel tempo con un profilo di sicurezza consistente e gestibile nei pazienti con tumori caratterizzati da fusione genica TRK, e ciò si verifica indipendentemente dall’età del paziente e dalla sede del tumore”.

L’approvazione di larotrectinib da parte di EMA si basa sui dati di 102 pazienti (di cui 93 dalla popolazione di analisi primaria e 9 con tumori primitivi del sistema nervoso centrale), inclusi negli studi di fase I in adulti, NAVIGATE di fase II in adulti e adolescenti e SCOUT di fase I/II in pazienti pediatrici. I risultati dell’analisi primaria (n=93) hanno confermato un tasso di risposta globale (ORR) del 72% (95% CI: 62,81), che includeva un tasso di risposte complete (CR) del 16% e di risposte parziali (PR) del 55%. In un'ulteriore analisi che includeva i pazienti con tumori primitivi del Sistema Nervoso Centrale (CNS), la ORR globale è risultata del 67% (95% IC: 57-76) che comprendeva il 15% di CR e il 51% di PR.

Nel gruppo in analisi di 102 pazienti, la durata mediana della risposta e la sopravvivenza mediana libera da progressione non sono state raggiunte al momento dell'analisi. Le risposte variavano da 1,6+ mesi a 38,7+ mesi e il 75% dei pazienti ha mostrato una risposta della durata uguale o superiore a 12 mesi. A un anno dall’inizio della terapia, l’88% dei 93 pazienti (95% CI: 81,95) era ancora vivo. La sicurezza di larotrectinib è stata valutata in 125 pazienti con una fusione del gene di NTRK. Larotrectinib ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, con la maggior parte degli eventi avversi di grado 1 o 2. Solo il 3% dei pazienti ha dovuto interrompere la terapia per il sopraggiungere di eventi avversi al trattamento.

Il tumore con fusione genica NTRK è raro, colpisce non più di poche migliaia di pazienti in tutta Europa ogni anno; interessa sia bambini che adulti e si manifesta con frequenza variabile nei diversi istotipi tumorali. Questi tumori si presentano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non correlato, producendo una proteina TRK alterata. La proteina alterata, o proteina con fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa e determina una segnalazione a cascata. Queste proteine con fusione TRK agiscono come fattori oncogenici, che alimentano la crescita e la diffusione del tumore, indipendentemente dalla sede in cui ha avuto origine.

Larotrectinib, inibitore TRK orale altamente selettivo, è stato investigato negli studi clinici in 29 diverse istologie di tumori solidi, inclusi quelli del polmone, della tiroide, nel melanoma, nei tumori gastrointestinali stromali, nel tumore del colon, nei sarcomi dei tessuti molli, nei tumori delle ghiandole salivari e nel fibrosarcoma infantile. Ha mostrato efficacia nei tumori primitivi del sistema nervoso centrale, così come in pazienti con metastasi cerebrali, in età e istologie tumorali diverse.

“L’approvazione di larotrectinib nell’Unione Europea, primo nel suo genere indicato esclusivamente per il trattamento di adulti e bambini con tumori caratterizzati da fusione genica TRK, rappresenta un passo avanti significativo nella lotta contro il cancro, poiché intercetta il driver oncogenico che causa la crescita e la diffusione del tumore, piuttosto che colpire la parte del corpo in cui il tumore ha avuto origine – chiarisce Robert LaCaze, Membro del Comitato Esecutivo della Divisione Pharmaceuticals di Bayer e Direttore della Unità Strategica di Oncologia -. La cura del cancro sta attualmente affrontando un cambio di paradigma e, mentre si sviluppa questa nuova era del trattamento oncologico di precisione, noi proseguiamo nel nostro sforzo di fornire farmaci innovativi come larotrectinib, che possono costituire un grande valore per i pazienti e i medici che li curano in tutto il mondo."“Man mano che i ricercatori acquisiscono maggiori informazioni sulla genomica dei tumori, la medicina oncologica di precisione, che è focalizzata direttamente sull'alterazione genica che promuove la crescita del tumore, acquista sempre più importanza per i pazienti. Oggi abbiamo gli strumenti che ci consentono di superare un approccio standardizzato per tutti – continua il Prof. Siena -. Accogliamo favorevolmente l’approvazione di larotrectinib per i pazienti con tumori caratterizzati da fusione genica TRK nell’Unione Europea; questo avanzamento terapeutico implica nella pratica clinica anche l’utilizzo di una diagnostica molecolare oncologica di alta qualità che consenta appunto identificare un maggior numero di pazienti attraverso test diagnostici specifici e offrire loro il massimo beneficio in termini di cura”.

Solo test specifici possono identificare le fusioni geniche NTRK o le proteine di fusione TRK. Questi includono i test di sequenziamento genico di nuova generazione (NGS), l’ibridazione fluorescente in situ (FISH), la reazione a catena della polimerasi- (RT-PCR) e immunoistochimica (IHC). L'immunoistochimica (IHC) è uno strumento utile per lo screening; tuttavia, l'IHC rileva sia l'espressione di proteina TRK 'wild-type' che quella di fusione, quindi i risultati positivi devono essere confermati da ulteriori test specifici come il test NGS. I pazienti eleggibili al trattamento con larotrectinib dovrebbero quindi essere selezionati sulla base della presenza di una fusione genica NTRK nel loro tumore.

Larotrectinib


Larotrectinib è stato approvato a settembre 2019 nell’Unione Europea per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che presentano una fusione genica del recettore della tirosin chinasi neurotrofica (NTRK), con malattia localmente avanzata, metastatica, o nei quali la resezione chirurgica possa causare una severa morbidità, e che non hanno opzioni di trattamento soddisfacenti. Larotrectinib ha ricevuto approvazione regolatoria anche negli Stati Uniti, in Brasile e in Canada. Le sottomissioni regolatorie in altri Stati sono in corso o pianificate.
Alcuni pazienti sono stati trattati con larotrectinib per oltre 38,7 mesi (le risposte variavano da 1,6+ mesi a 38,7+ mesi, e il 75% dei pazienti ha mostrato una risposta della durata uguale o superiore a 12 mesi. Ad oggi, larotrectinib ha il più ampio dataset (n = 139) e la maggiore esperienza nei pazienti affetti da tumore con fusione NTRK.


In seguito all’acquisizione della Loxo Oncology da parte della Eli Lilly and Company, a febbraio 2019, Bayer ha ottenuto i diritti di licenza esclusiva per lo sviluppo e la commercializzazione globale, anche negli Stati Uniti, di larotrectinib e dell'inibitore TRK sperimentale BAY 2731954 (in precedenza LOXO-195) in fase di sviluppo clinico.

Tumori con fusione TRK


Un tumore con fusione NTRK si riscontra quando un gene di NTRK si fonde con un altro gene non correlato, generando una proteina TRK alterata. La proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa e determina una segnalazione a cascata.


Queste proteine di fusione TRK agiscono come fattori oncogenici che favoriscono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, dando luogo a tumori con fusione TRK, indipendentemente dalla loro origine nell'organismo.
I tumori con fusione TRK non si limitano a determinati istotipi e possono interessare qualsiasi sede dell'organismo. Si manifestano in diversi tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici caratterizzati da una frequenza variabile, inclusi tumori del polmone, tumori della tiroide, tumori gastrointestinali (del colon, colangiocarcinoma, del pancreas e dell'appendice), sarcomi, tumori del SNC (glioma e glioblastoma), tumori delle ghiandole salivari (carcinoma secretorio simil mammario) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli).
 

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