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Immuno-oncologia e terapia di combinazione. Le novita' Astrazeneca ad #ASCO15

Al Meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), che si terrà a Chicago dal 29 maggio al 2 giugno, AstraZeneca e MedImmune, divisione per lo sviluppo e la ricerca in ambito biologico, dimostreranno i rapidi progressi della pipeline oncologica concentrata sulle terapie in combinazione.

Al meeting saranno presentati 61 abstract scientifici, rafforzando così i progressi significativi nell’immuno-oncologia attraverso innovative terapie combinate e la diagnostica compagno.

 

Briggs Morrison, vicepresidente esecutivo dello sviluppo globale dei farmaci e direttore medico di AstraZeneca, ha dichiarato: “Siamo lieti di mostrare all’ASCO gli aggiornamenti della capacità e della portata della nostra pipeline oncologica. I nostri trattamenti biologici e di piccole molecole, da soli o in combinazione, hanno come bersaglio molteplici settori della biologia tumorale in una vasta gamma di tumori. È particolarmente incoraggiante vedere l'impatto potenziale del nostro lavoro nel cancro al polmone non a piccole cellule nelle diverse fasi del pathway della malattia e per i diversi tipi di pazienti”.  

 

"Nell’immuno-oncologia - continua Briggs Morrison - stiamo iniziando a vedere il potenziale di trasformazione delle terapie combinate, che sono al centro della nostra visione di ridefinire il trattamento del cancro. I dati maturati rafforzano la nostra fiducia in questa strategia e, in particolare, in MEDI4736, che mostra un'attività durevole per diversi tipi di tumore e in diverse combinazioni. Questo progresso offre la possibilità di aiutare i pazienti che non rispondono agli standard di cura o alle monoterapie attuali”.

 

Bahija Jallal, Vice Presidente Esecutivo di MedImmune, ha dichiarato: “La nostra comprensione del potenziale dell’immuno-oncologia è in rapida evoluzione, ma abbiamo solo iniziato ad apportare dei benefici a un maggior numero di pazienti, finora infatti abbiamo solo scalfito la superficie. Il nostro programma di sviluppo globale, concentrato sulle terapie in combinazione, si propone di approfondire rapidamente la nostra conoscenza scientifica, esplorando tutte le aree critiche del sistema immunitario che il cancro può eludere per evitare la distruzione. Attraverso l'uso della diagnostica compagno, possiamo anche comprendere appieno il valore clinico delle nostre immunoterapie sperimentali, sia come monoterapia che in combinazione, per i diversi tipi di pazienti e i diversi tipi di cancro”.

 

In occasione del meeting annuale dell’ASCO i punti salienti includeranno dati provenienti da un'ampia pipeline di farmaci di nuova generazione in fase di sperimentazione, che hanno come obiettivo il cancro attraverso aree chiave della biologia dei tumori: l’immunoterapia, i driver genetici del cancro, la resistenza acquisita e la riparazione dei danni al DNA.

 

Immuno-oncologia

 

Le immunoterapie sfruttano il sistema immunitario del paziente per aiutarlo a combattere il cancro. Ci sono tre componenti principali per una risposta immunitaria efficace contro il cancro: il priming e l'attivazione delle cellule T (globuli bianchi che giocano un ruolo centrale nella risposta immunitaria) attraverso la presentazione dell’antigene nel cancro; l’ottimizzazione delle cellule T che mediano l’uccisione delle cellule tumorali, superando i meccanismi inibitori impiegati dal cancro; il superamento dei meccanismi immunosoppressivi nel microambiente tumorale per migliorare ulteriormente un’efficace risposta immunitaria antitumorale.

 

Al Meeting annuale dell’ASCO AstraZeneca fornirà un aggiornamento sul suo programma di sviluppo dell’immuno-oncologia, che comprende 31 studi clinici in corso che hanno come bersaglio questo ciclo di immunità antitumorale. I dati che saranno presentati all'ASCO sono supportati da una serie di recenti traguardi, tra cui:

 

  • Inizio del braccio di combinazione dello studio di Fase III ARCTIC di MEDI4736 con tremelimumab nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi di trattamento sistemici.

 

  • Inizio dello studio di Fase II CONDOR di MEDI4736 e tremelimumab come monoterapia e in combinazione nei pazienti con recidiva di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN).

 

  • La designazione “Fast track”dell’FDA per la ricerca di MEDI4736 come trattamento in monoterapia per i pazienti con NSCLC avanzato, che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi di trattamento sistemici, che non hanno mutazioni dell’EGFR o alterazioni della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e hanno tumori PD-L1 positivi.

 

  • Oltre a testare il potenziale delle immunoterapie nei tumori solidi, AstraZeneca di recente ha avviato una collaborazione strategica con Celgene, leader mondiale nei tumori di tipo ematologico, su un programma di vasto sviluppo per MEDI4736, in monoterapia e in combinazione con altre molecole, in una vasta gamma di tumori del sangue tra cui il mieloma multiplo, il linfoma non-Hodgkin e la sindrome mielodisplastica.

 

 

Le presentazioni includono:

 

·         Sicurezza ed efficacia di MEDI4736 in combinazione con tremelimumab nei pazienti con NSCLC [Abstract n. 3014]. Saranno presentati dati aggiornati sui pazienti e sulle attività supplementari nei pazienti positivi e negativi per PD-L1.

 

·         Sicurezza ed efficacia della triplice combinazione di MEDI4736 con inibitori di BRAF (dabrafenib) e/o di MEK (trametinib) nei pazienti con melanoma avanzato [Abstract orale n. 3003].

 

·         Uno studio in aperto di MEDI4736 in combinazione con MEDI0680 (anti-PD-1) nei pazienti con neoplasie avanzate [Poster sui trial in corso n. TPS3087].

 

·         Aggiornamenti a sostegno dell'attività clinica di MEDI4736 in monoterapia nei pazienti con NSCLC [Abstract n. 8032], nei pazienti con SCCHN recidivante o metastatico [Abstract n. 3011] e sullo sviluppo di un test diagnostico compagno per PD-L1 [Abstract n. 8033].

 

Driver genetici del cancro e resistenza

 

AstraZeneca ha un notevole patrimonio nella ricerca dei driver genetici del cancro e della resistenza. Gefitinib è stato il primo inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) fornendo il primo trattamento davvero mirato per il tumore polmonare avanzato. I dati che saranno presentati all’ASCO si concentreranno sull’AZD9291, un inibitore irreversibile in fase di sperimentazione, altamente selettivo, creato per identificare sia la mutazione con attivazione di sensibilizzazione, EGFRm, che la T790M, la mutazione genetica responsabile della resistenza.

 

I pazienti affetti da NSCLC EGFRm sono particolarmente sensibili alla terapia con gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) dell’EGFR attualmente disponibili, in grado di bloccare le vie di trasduzione del segnale cellulare che favoriscono la crescita delle cellule tumorali. Questi pazienti sviluppano tuttavia quasi sempre una resistenza alla terapia, con una conseguente progressione della malattia. In circa due terzi dei pazienti, questa resistenza è provocata da una mutazione secondaria detta T790M. Attualmente non esistono terapie specifiche approvate per il trattamento dei tumori con questa mutazione di resistenza.

 

Le presentazioni di AZD9291 all’ASCO includeranno:

 

  • I primi dati sull’efficacia e la sicurezza della Fase Ib dello studio TATTON multi-braccio che ha testato AZD9291 in combinazione con uno dei tre trattamenti nei pazienti con NSCLC avanzato EGFR mutante che hanno avuto progressi con la terapia previa del TKI dell'EGFR [Abstract n. 2509]. I trattamenti sono MEDI4736; savolitinib (AZD6094), un inibitore c-MET sperimentale, molto potente e selettivo;  selumetinib, un potente e selettivo inibitore della chinasi di MEK1/2.

                                                                                                                        

  • Dettagli sulla fase III dello studio clinico FLAURA che testa AZD9291 rispetto alle dosi standard di gefitinib o erlotinib nei pazienti naive al trattamento con NSCLC avanzato EGFR-mutante [Poster dei Trial in corso n. TPS8102].

 

  • Dati dello studio di fase I AURA che testa AZD9291 come terapia di prima linea per i pazienti con NSCLC, rispetto ai medicinali contro l'EGFR attualmente approvati [Abstract n. 8000].

 

I dati presentati all'ASCO si basano sui dati aggiornati della sopravvivenza libera da progressione (PFS) per AZD9291 come terapia di seconda linea per i pazienti con NSCLC EGFR mutato, che hanno anche la mutazione di resistenza T790M, presentati in occasione della recente European Lung Cancer Conference. I dati dimostrano una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 13,5 mesi (95% intervallo di confidenza (CI) 8,3 mesi al non calcolabile (NC)).Questi risultati della PFS si riferiscono a dati esaminati indipendentemente, relativi a 63 pazienti con tumori T790M trattati con una dose di 80 mg al giorno di AZD9291 e si basano su solo il 38% dei pazienti con progressione tumorale. Nei pazienti trattati con una dose di 80 mg di AZD9291, i più comuni eventi avversi (AEs) di qualsiasi grado sono stati 38% rash (0% Grade ≥3) e 36% diarrea (Grade ≥3). Gli eventi avversi di grado ≥3 collegati al trattamento e determinati dall’investigatore si sono verificati nel 14% dei pazienti. 

 

Riparazione dei danni al DNA

 

AstraZeneca possiede il più grande portafoglio di farmaci potenziali destinati a riparare i danni al DNA, tra cui il recente olaparib, un inibitore della poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) usato per il tumore ovarico BRCA-mutato.

 

Nel corso dell’ASCO nuovi dati saranno presentati su olaparib e su AZD1775, una piccola molecola studiata per inibire la tirosin-chinasi denominata Wee1, che aiuta a regolare il ciclo di divisione cellulare e che  è in fase di sperimentazione per il trattamento del cancro ovarico. AZD1775 è progettato per  far sì che alcune cellule tumorali si dividano senza subire i normali processi di riparazione del DNA, che in ultima analisi portano alla morte cellulare. Prove precliniche suggeriscono che la combinazione di AZD1775 e agenti chemioterapici che inducono danni al DNA può migliorare le proprietà antitumorali, in confronto alla chemioterapia da sola.

 

  • I dati sulla caratterizzazione genomica dei responder a lungo termine a olaparib forniranno ulteriori indicazioni sulla fisiologia dei pazienti con carcinoma ovarico che vedono beneficio dal farmaco [Abstract n. 5566].

 

  • I dati di uno studio internazionale randomizzato diretto ai biomarcatori di Fase II di AZD1775 usato in combinazione con paclitaxel e carboplatino per il trattamento delle donne con cancro ovarico TP53 mutato, sensibili al platino [Abstract orale n. 5506].

 

  • I dati di uno studio di Fase II di AZD1775 più carboplatino nei pazienti con cancro ovarico TP53 mutato refrattario o resistenti (tre o meno mesi) alla terapia di prima linea standard [Abstract orale n. 2507].

 

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