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IMMUNO-ONCOLOGIA, ASTRAZENECA E MEDIMMUNE PRESENTANO DATI POSITIVI SULLE TERAPIE COMBINATE #ASCO15

AstraZeneca e MedImmune, la divisione sulla ricerca e lo sviluppo in ambito biologico a livello globale, hanno presentato risultati incoraggianti sul nuovo portafoglio dell’immuno-oncologia incentrato sulle terapie combinate, in occasione del Congresso americano di oncologia ASCO di Chicago.

 

Nel complesso, i dati hanno indicato un’attività clinica con profili di sicurezza gestibili per l’anticorpo monoclonale MEDI4736 diretto contro il ligando 1 di morte cellulare programmata (PD-L1) sia in monoterapia, sia in combinazione con altre terapie immuno-oncologiche e a base di piccole molecole nei diversi tipi di tumore e biologia dei tumori.

 

La combinazione di MEDI4736 e tremelimumab ha mostrato un’attività clinica e una tollerabilità nei pazienti con carcinoma al polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato indipendentemente dalla presenza o meno del biomarker PD-L1 nel tumore.

 

Nel trattamento del carcinoma al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato, i risultati dello studio di combinazione di MEDI4736 e tremelimumab, un anticorpo monoclonale contro la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA4), hanno dimostrato un'attività clinica nei pazienti sottoposti a pretrattamento con un profilo di sicurezza gestibile, stabilendo dosaggi appropriati per passare agli studi di combinazione di fase III.

 

MEDI4736 e tremelimumab hanno come obiettivo due diverse vie di fuga per il tumore: attivare il sistema immunitario bloccando le tattiche di immunoevasione del carcinoma e sostenere le cellule T nella risposta citotossica specifica contro il tumore.

 

I dati dello studio dose escalation di fase Ib dei pazienti con carcinoma al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato hanno dimostrato che la combinazione del blocco di PD-L1 e di CTLA-4 hanno contribuito ad aumentare i tassi di risposta sia nei pazienti postivi, sia nei pazienti negativi al biomarker PD-L1. 63 pazienti con 16 o più settimane di follow-up sono stati valutati per l'attività clinica, 102 pazienti sono stati valutati per la sicurezza. In particolare, i dati hanno dimostrato un'attività clinica e una tollerabilità specifica nei pazienti PD-L1 negativi, che costituiscono circa il 70% dei pazienti con carcinoma al polmone non a piccole cellule e che hanno meno probabilità di rispondere alla monoterapia con anti PD-L1. Nel sottogruppo dei pazienti PD-L1 negativi, il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 27% (9/33) e il tasso di controllo della malattia (DCR) - definito come risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) per il follow up di oltre 16 settimane - è stato del 48% (16/33). Nel complesso, quasi la metà dei pazienti dello studio ha raggiunto una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia, con ORR del 27% (17/63) e DCR del 41% (26/63). (Antonia et al, abstract n. 3014).

 

Gli eventi avversi complessivi (AES) sono stati gestibili e generalmente reversibili utilizzando le linee guida per il trattamento standard. Gli eventi avversi più frequentemente riportati correlati al trattamento di grado 3/4 in tutte le coorti di dosaggio sono stati colite, diarrea, aumento della lipasi e un aumento degli indici di funzionalità epatica. 20/102 pazienti hanno proseguito in modo discontinuo lo studio a causa di eventi avversi correlati al farmaco

I dati di combinazione presentati all'ASCO si basano sui risultati preliminari di 18 pazienti presentati al Congresso della European Society of Medical Oncology nel settembre 2014.

 

“I dati maturi presentati oggi sulla combinazione di MEDI4736 e tremelimumab sono davvero entusiasmanti. Stiamo iniziando a vedere il potenziale della terapia combinata diventare una realtà”, ha dichiarato Dr. Ed Bradley, Senior Vice President e Responsabile dell'unità dei farmaci innovativi in ambito oncologico di MedImmune. “Nello specifico, siamo incoraggiati dai dati che indicano che questi agenti complementari possono essere combinati per aumentare l'attività delle cellule T e migliorare l'attività clinica in una più ampia popolazione di pazienti affetti da carcinoma al polmone non a piccole cellule i cui tumori sono PD-L1 negativi e pertanto hanno bisogno di trattamenti migliori”. 

 

Sono stati individuati una serie di dosaggi che hanno fornito un beneficio clinico di tollerabilità accettabile, con uno schema posologico specifico di MEDI4736 da 20 mg ogni quattro settimane (12 dosi totali) e tremelimumab 1mg/kg ogni quattro settimane (quattro dosi totali) selezionati per il futuro studio combinato di fase II nei pazienti con carcinoma al polmone non a piccole cellule. Questa decisione è stata supportata dai dati dello studio, che ha valutato gli indicatori chiave dei migliori outcome per i pazienti (efficacia clinica, tollerabilità e attività biologica) per assicurare che ogni molecola contribuisca in modo ottimale nella combinazione. I dati hanno evidenziato che il dosaggio selezionato di tremelimumab è ben tollerato e migliora l'attività clinica con la stessa efficacia degli altri dosaggi studiati.

 

Bahija Jallal, Vice Presidente Esecutivo di MedImmune, ha dichiarato: “Siamo incoraggiati dai dati di immunoterapia presentati qui all'ASCO 2015, ma questa è solo la punta dell’iceberg. Noi continuiamo a perseguire la ricerca scientifica e a sviluppare la diversità del nostro portafoglio con combinazioni intelligenti. Crediamo che le combinazioni più potenti avranno probabilmente come obiettivo i molteplici meccanismi del sistema immunitario dove il carcinoma lancia i suoi attacchi: attivazione delle cellule T, presentazione antigenica e immunità innata, microambiente tumorale. AstraZeneca e MedImmune sono nella posizione ideale per essere leader in questo settore, grazie al nostro portafoglio di prodotti biologici e piccole molecole e grazie alle collaborazioni mirate, che ci permettono di esplorare nuove combinazioni attraverso questo ciclo di immunità antitumorale”.

 

All’ASCO è stato presentato anche il progetto dello studio per il trial ARCTIC di fase III in corso volto a valutare l’efficacia e la sicurezza della combinazione di MEDI4736 e tremelimumab in pazienti con NSCLC con tumori PD-L1 negativi, come pure MEDI4736 rispetto a standard di cura in pazienti con NSCLC con tumori PD-L1 positivi.(Planchard et al, abstract n. TPS8104) Di recente è stato iniziato uno studio di Fase II di MEDI4736 e tremelimumab sia in combinazione sia in monoterapie in pazienti con recidiva di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN).

 

I dati rafforzano il potenziale di MEDI4736 come elemento chiave per i trattamenti combinati con altri trattamenti di immunoterapie e delle piccole molecole in diversi tipi di tumori.

 

Altri dati all'ASCO rafforzano il potenziale di MEDI4736 in combinazione con altri anticorpi e piccole molecole nel melanoma e nel carcinoma al polmone:

 

  •  E’ stato presentato uno studio di fase I, mai condotto prima, che combina Medi4736 con inibitori di BRAF (dabrafenib) e/o di MEK/1 (trametinib) in pazienti con melanoma avanzato. I risultati preliminari mostrano un'attività clinica con tollerabilità accettabile, con tutti e tre gli agenti a dosaggi completi. Nei pazienti con melanoma avanzato positivo alla mutazione BRAF sono state osservate risposte parziali confermate nel 69% dei pazienti (18/26) che hanno ricevuto MEDI4736 più dabrafenib e trametinib. Il tasso di controllo della malattia (CR, PR o SD) è stato del 100% e l’89% dei pazienti responsivi (16/18) avevano risposte in corso dopo una durata mediana di follow-up di 7,1 mesi. Nel complesso, gli eventi avversi sono stati in linea con i profili di sicurezza noti dei componenti in combinazione e non è stata evidenziata nessuna esacerbazione di eventi avversi correlati al sistema immunitario. (Ribas et al, Abstract n.3003)

 

  • I dati dose escalation di uno studio di fase I di MEDI4736 in combinazione con gefitinib, l’inibitore della tirosin-chinasi (TKI) del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) di AstraZeneca in NSCLC in stadio avanzato, ha mostrato che il trattamento è stato generalmente ben tollerato, con un'attività di trattamento precoce nei pazienti pesantemente pretrattati. (Creelan et al, abstract n. 3047)

 

  • Risultati preliminari di TATTON, uno studio multi-braccio di fase Ib di AZD9291 combinato con MEDI4736, AZD6094 o selumetinib in pazienti con carcinoma polmonare EGFR-mutante che hanno avuto progressi con la terapia del TKI dell’EGFR, hanno indicato che la combinazione di MEDI4736 e AZD9291 è tollerata ai dosaggi dei loro rispettivi studi di fase II come monoterapie. (Oxnard et al, Poster n. 2509)

 

MEDI4736 in monoterapia: i dati indicano risposte durature in diversi tipi di tumore.

 

I dati più maturi di uno studio in corso di fase I/II, multicentrico, in aperto, di MEDI4736 in pazienti con tumori solidi continuano a dimostrare un'attività antitumorale durevole e un profilo di sicurezza gestibile. L'analisi dei dati di 200 pazienti con NSCLC con risposta valutabile trattati con MEDI4736 e con 12 settimane o più di follow-up hanno mostrato un ORR del 16% (27% nei pazienti PD-L1 positivi) e un DCR (CR, PR o SD per 12 o più settimane) del 42% (48% nei pazienti PD-L1 positivi). L’ORR è stato maggiore nei pazienti con carcinomi squamosi (21%) rispetto a quelli con carcinomi non squamosi (13%). Le risposte sono state durature con il 66% (21/32) dei pazienti con il trattamento in corso. Nell’8% dei pazienti sono stati segnalati eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al farmaco. (Rizvi et al, Poster n. 340).

 

Ulteriori risultati sono stati presentati anche su MEDI4736 in monoterapia nei pazienti con SCCHN. Tra i 62 pazienti con risposta valutabile con 24 o più settimane di follow-up l’ORR è stato dell’11% (18% nei pazienti PD-L1 positivi) e il DCR (CR, PR o SD per 24 o più settimane) del 15% (18% nei pazienti PD-L1 positivi). Le risposte sono ancora in corso nel 71% (5/7) dei pazienti responsivi. Nel 10% dei pazienti sono stati segnalati eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al farmaco. (Segal et al, Poster n. 337)

 

Notevoli progressi con il test diagnostico associato a questa terapia per aiutare a individuare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere a MEDI4736, perseguendo l'approccio della medicina personalizzata.

 

Un test diagnostico specifico per PD-L1, che viene sviluppato congiuntamente da Ventana Medical Systems e MedImmune, ha dimostrato risultati robusti e riproducibili come biomarker per predire la risposta a MEDI4736. Tre diversi studi patologici di 81 pazienti con NSCLC e di 100 pazienti con SCCHN provenienti da studi clinici di MEDI4736 hanno mostrato una precisione complessiva del 97% e del 91% rispettivamente nei campioni NSCLC e SCCHN. La coerenza dei risultati degli studi patologici indica che l'algoritmo del punteggio associato è preciso, riproducibile e pratico in ambito clinico. Negli studi di MEDI4736 in monoterapia, i pazienti con NSCLC e SCCHN trattati con MEDI4736 identificati come PD-L1 positivi dall'algoritmo di punteggio hanno avuto una risposta superiore a i pazienti identificati come PD-L1 negativi. (Rebelatto et al, abstract n. 8033)

 

1 Novartis medicines for treatment of patients with metastatic melanoma.

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