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Gotta tofacea: i risultati dello studio di fase III della combinazion lesinurad / fexubosta #EULAR2015

 

AstraZeneca ha presentato oggi, nel corso del Congresso annuale della Lega europea contro le malattie reumatiche (EULAR 2015) a Roma, i risultati positivi dello studio CRYSTAL di fase III in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, che indaga sulle potenzialità di lesinurad, un inibitore selettivo per il riassorbimento di acido urico (SURI), usato in combinazione con febuxostat, inibitore della xantina ossidasi (XOI).

I risultati hanno dimostrato che lesinurad in combinazione con febuxostat abbassa i livelli di acido urico sierico (sUA) e riduce l'area del tofo in misura maggiore rispetto al febuxostat in monoterapia1. Lesinurad è un farmaco sperimentale che inibisce il trasportatore di acido urico URAT1 nel rene, aumentando l'escrezione di acido urico e riducendo così il sUA. Lesinurad in combinazione con febuxostat offre un duplice meccanismo d'azione per aumentare l'escrezione e diminuire la produzione di acido urico1.

 

Lo studio CRYSTAL ha valutato lesinurad (200 mg o 400 mg) in combinazione con 80 mg di febuxostat nei pazienti che hanno avuto almeno un tofo misurabile (depositi di cristalli di acido urico nelle articolazioni e nella pelle)1. Ai pazienti sono stati somministrati 80 mg di febuxostat per via orale una volta al giorno per 3 settimane prima della randomizzazione ai trattamenti combinati1.

 

I risultati hanno dimostrato che 200 mg di lesinurad in combinazione con febuxostat determinano un maggiore abbassamento (p nominale <0,05) dell'uricemia sierica rispetto al target di gotta tofacea di < 5.0 mg/dl (<300 µmol/L) comparato al febuxostat da solo in tutti i mesi tranne al momento dell'endpoint primario, mese 6 (56,6% vs 46,8%, non significativo)1. Nell'importante sottogruppo di soggetti con sUA al baseline ≥5.0 mg/dL (≥300 µmol/L), cioè quelli al di sopra del target raccomandato di sUA per la gotta tofacea, lesinurad 200 mg in combinazione con febuxostat ha portato in maniera significativa più soggetti a raggiungere il target di sUA di <5.0mg/dL (<300 µmol/L) rispetto a febuxostat in monoterapia al mese 6 (44,1% vs 23,5% rispettivamente; p = 0,0243)1. Lesinurad 400mg in combinazione con febuxostat ha raggiunto l'endpoint primario, con una percentuale di pazienti significativamente più alta (p <0.0001) che ha raggiunto l'obiettivo target di sUA di <5.0 mg/dL (<300 µmol/L) al mese 6 rispetto al febuxostat in monoterapia (76,1% vs. 46,8%)1.

 

Tra i principali endpoint secondari, lesinurad in combinazione con febuxostat non ha determinato una differenza significativa nella percentuale di soggetti che ha raggiunto una completa risoluzione di almeno un tofo entro il mese 121. Tuttavia, il trattamento combinato con lesinurad, sia con 200 mg sia con 400 mg, ha portato a una maggiore riduzione dell'area del tofo totale al mese 12 rispetto al febuxostat da solo (p nominale <0,05)1.

 

"È importante notare come lo studio CRYSTAL abbia studiato i pazienti con gotta e tofi visibili, conosciuta anche come gotta tofacea, che è particolarmente difficile da trattare", ha dichiarato il Dottor Walter Grassi, Direttore della Clinica Reumatologica e della Scuola di Specializzazione in Reumatologia, Università Politecnica delle Marche di Ancona. "CRYSTAL conferma che la terapia di combinazione con lesinurad riduce l'area del tofo e può svolgere un ruolo importante nel ridurre l’acido urico sierico ai livelli raccomandati dall’American College of Rheumatology (ACR) e dalle linee guida EULAR". 

 

L'obiettivo di tutti i trattamenti per ridurre l'urato è l’abbassamento dei livelli di sUA così da raggiungere gli obiettivi raccomandati2,3. Le linee guida di trattamento internazionali dell’ACR e dell’EULAR raccomandano di raggiungere un target di acido urico sierico a un minimo di <6.0 mg/dL (<360 µmol/L) in tutti i pazienti con gotta e spesso fino a <5.0 mg/dL (<300 µmol/L) nei pazienti affetti da gotta con una maggiore gravità della malattia e un maggiore carico di urato, come quelli che presentano tofi visibili2,3. Tuttavia, circa la metà dei pazienti non raggiunge gli obiettivi raccomandati di sUA con l'attuale standard di cura degli inibitori della xantina ossidasi allopurinolo o febuxostat in monoterapia4-7.

 

"La ricerca continua a dimostrare che più si riducono i livelli di sUA, più vantaggi ci saranno per i pazienti con gotta che potranno controllare la loro malattia attraverso la riduzione degli attacchi acuti e l’accumulo di cristalli di acido urico", ha dichiarato Johan Hoegstedt, Global Medicines Leader per lesinurad. "Pur se è difficile raggiungere un miglioramento significativo degli attacchi prima del mese 12, questa analisi mostra che nel corso del tempo, mantenendo livelli più bassi di sUA, gli attacchi diminuiscono e l'area del tofo è ridotta. Gli studi clinici dimostrano che la terapia di combinazione con lesinurad abbassa i livelli di sUA e potrebbe aiutare i pazienti con gotta a gestire efficacemente la loro malattia".

 

Nello studio CRYSTAL gli eventi avversi più comuni con lesinurad da 200 mg in combinazione con febuxostat e lesinurad da 400 mg in combinazione con gruppi febuxostat rispetto al febuxostat in monoterapia, sono stati rinofaringite, ipertensione e mal di testa1. Nel complesso, lesinurad è stato generalmente ben tollerato1. I pazienti che assumono lesinurad hanno evidenziato una più alta incidenza di innalzamento della creatinina sierica (Scr) prevalentemente reversibile1.

 

La domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (MAA) e la domanda di approvazione per un nuovo farmaco (NDA) per lesinurad da 200 mg compresse in combinazione con un XOI (febuxostat o allopurinolo) sono attualmente in fase di revisione da parte del Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) / Agenzia europea per i medicinali (EMA) e della Food and Drug Administration (FDA).

 

Lo studio CRYSTAL è stato condotto da Ardea Biosciences, che fa parte del Gruppo AstraZeneca. Ardea è responsabile dello sviluppo della gamma di trattamenti per la gotta di AstraZeneca.

1.    Dalbeth N, et al. (2015, June). Lesinurad, a Novel Selective Uric Acid Reabsorption Inhibitor, in Combination With Febuxostat, in Patients With Tophaceous Gout: The CRYSTAL Phase III Clinical Trial. Poster session presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress in Rome, Italy.

2.    Khanna D, Fitzgerald J, Khanna P, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res. 2012;64:1431-46.

3.    Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. Updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout [EULAR abstract SAT0531]. < http://www.abstracts2view.com/eular/view.php?nu=EULAR14L_SAT0531>. Accessed 15 December 2014.

4.    Schumacher HR, Jr, Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum. 2008;59(11):1540-1548.

5.      Becker MA, Schumacher HR, Jr, Wortmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med. 2005;353(23):2450-2461.

6.      Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther. 2010;12(2):R63.

7.      Edwards NL. Febuxostat: a new treatment for hyperuricaemia in gout. Rheumatology (Oxford). 2009;48(suppl 2):ii15-ii19.

8.    Terkeltaub R, et al. (2015, June). Relationship Between Sustained Lowering of Serum Urate Levels and Improvements in Gout Flares and Tophus Area: Pooled Exploratory Analysis of Gout Subjects Receiving Lesinurad and Xanthine Oxidase Inhibitor Combination Therapy. Poster session presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress in Rome, Italy.

9.    Doghramji P, Wortmann, R. Hyperuricemia and gout. New concepts in diagnosis and management. Postgrad Med. 2012;124(6):98-109.

10.  Heap G, et al. Gout. Decision Resources. 2012;1-120.

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