Roche  ha annunciato oggi che, al Congresso della European Hematology Association (EHA), tenutosi a Francoforte, in Germania, dall’8 all’11 giugno 2023, sono stati presentati risultati positivi degli studi globali di fase III COMMODORE 1 e 2, volti a valutare l’efficacia e la sicurezza di crovalimab, un nuovo anticorpo monoclonale anti-C5 riciclante sperimentale, rispetto a eculizumab, uno degli attuali standard di cura nell’emoglobinuria parossistica notturna (EPN).

“Grazie alla possibilità dell’autosomministrazione sottocutanea, crovalimab potrebbe soddisfare le esigenze delle persone affette da EPN e dei loro caregiver2, che ancora permangono”, ha dichiarato Levi Garraway, M.D., Ph.D., Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. “I dati degli studi COMMODORE saranno presentati alle autorità regolatorie in tutto il mondo”.

L’EPN è una malattia ematologica rara e potenzialmente letale, nella quale i globuli rossi vengono distrutti dal sistema del complemento, parte integrante dell’immunità innata, causando sintomi come anemia, affaticamento, trombi e nefropatia.[4] Gli inibitori del C5 si sono dimostrati efficaci nel trattamento di questa patologia.[5] Crovalimab è stato concepito per essere reimmesso in circolo (“riciclato”), consentendo un’inibizione prolungata del complemento attraverso la somministrazione sottocutanea (s.c.) a basse dosi ogni quattro settimane.[6],[7]

Nello studio COMMODORE 2, il 79,3% (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 72,9, 84,5) dei partecipanti randomizzati al trattamento con crovalimab ha ottenuto il controllo dell’emolisi dalla settimana 5 alla settimana 25, contro il 79,0% (IC al 95%: 69,7, 86,0) osservato con eculizumab. Con crovalimab, il 65,7% (IC al 95%: 56,9, 73,5) ha inoltre ottenuto l’evitamento delle trasfusioni (TA) dal basale alla settimana 25, contro il 68,1% (IC al 95%: 55,7, 78,5) con eculizumab. La TA è definita come persone libere da trasfusioni e che non necessitano di trasfusioni in base alle linee guida specificate dal protocollo. La necessità di trasfusioni di sangue è un importante parametro clinico dell’emolisi causata dalla disregolazione del sistema complemento nell’EPN. In entrambi i bracci è stato registrato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio del questionario FACIT-Fatigue dal basale alla settimana 25, con un miglioramento clinicamente superiore con crovalimab (variazione media corretta 7,8 [IC al 95%: 6,5, 9,1]) rispetto a eculizumab (variazione media corretta 5,2 [IC al 95%: 3,4, 6,9]).[1]

Gli eventi avversi (AE) hanno interessato il 78% dei partecipanti trattati con crovalimab e l’80% di quelli trattati con eculizumab nello studio COMMODORE 2. Si sono manifestate infezioni gravi nel 3% dei partecipanti trattati con crovalimab e nel 7% dei partecipanti trattati con eculizumab, senza infezioni da meningococco. L’AE più comune, che ha interessato il 16% delle persone trattate con crovalimab e il 13% delle persone trattate con eculizumab, sono state le reazioni correlate all’infusione. Un partecipante in ogni braccio ha manifestato un AE che ha comportato l’interruzione del trattamento.[1]

I risultati dello studio COMMODORE 1 indicano che crovalimab è stato ben tollerato e ha consentito di mantenere il controllo della malattia nelle persone che hanno effettuato lo switch dagli inibitori del complemento attualmente approvati.[3] I dati avvalorano il costante profilo beneficio/rischio di crovalimab, nonché la somministrazione s.c. con la possibilità di autosomministrazione, come osservato anche nello studio COMMODORE 2.

Roche ha inoltre presentato i dati preliminari dello studio COMMODORE Burden of Illness, i quali suggeriscono che, nonostante i trattamenti con inibitori del C5 attualmente disponibili, le persone con EPN continuano a manifestare un notevole carico di malattia, che può tradursi in una ridotta qualità di vita e in costi elevati. Tali dati indicano che le persone con EPN potrebbero trarre beneficio da opzioni terapeutiche alternative.[8]

I dati globali di fase III degli studi COMMODORE 1 e 2 sull’EPN saranno presentati alle autorità regolatorie in tutto il mondo. Al Congresso ed esposizione annuale dell’American Society of Hematology (ASH) tenutosi il 10 dicembre 2022 sono stati presentati dati positivi di un terzo studio di fase III volto a valutare crovalimab nell’EPN, lo studio COMMODORE 3 condotto in Cina. I dati dello studio COMMODORE 3 sono stati presentati tramite l’iter di designazione di Breakthrough Therapy (terapia fortemente innovativa) del Centre for Drug Evaluation in Cina. Questa sottomissione è stata accettata nell’ambito della Priority Review (revisione prioritaria) per valutarne l’approvazione da parte della National Medical Products Administration cinese.

Crovalimab

Crovalimab è un nuovo anticorpo monoclonale anti-C5 riciclante sperimentale, progettato per bloccare il sistema del complemento, una componente vitale del sistema immunitario innato che funge da prima linea di difesa dell’organismo contro le infezioni. Crovalimab, sviluppato da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd, è stato concepito per soddisfare le esigenze mediche delle persone che soffrono di malattie mediate dal complemento, con l’intento, tra l’altro, di offrire ai pazienti la possibilità di autosomministrazione.

Crovalimab agisce legandosi al C5, bloccando l’ultima fase della cascata del complemento, e viene reimmesso in circolo (“riciclato”), consentendo un’inibizione rapida e prolungata del complemento.[6],[7] Le proprietà di riciclo di crovalimab permettono anche la somministrazione s.c. a basse dosi ogni quattro settimane. Crovalimab si lega inoltre a un sito di legame del C5 diverso rispetto ai trattamenti attuali, il che potrebbe fornire un’opzione terapeutica alle persone con specifiche mutazioni del gene C5, che non rispondono alle terapie attuali.[6] È oggetto di studio anche per la sindrome emolitico-uremica atipica, per l’anemia falciforme e per altre malattie mediate dal complemento.

Gli studi COMMODORE 1 e 2

COMMODORE 2 è uno studio di fase III, randomizzato e in aperto che valuta l’efficacia e la sicurezza di crovalimab rispetto a eculizumab in persone con emoglobinuria parossistica notturna (EPN) non trattate in precedenza con inibitori del C5. I 204 adulti arruolati nello studio sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con crovalimab per via sottocutanea (s.c.) ogni quattro settimane o con eculizumab per via endovenosa (e.v.) ogni due settimane. I 6 partecipanti di età inferiore a 18 anni sono stati inclusi in un braccio non randomizzato per il trattamento con crovalimab s.c. ogni quattro settimane.[9]

COMMODORE 1 è uno studio di fase III, randomizzato e in aperto che valuta la sicurezza di crovalimab in persone con EPN che hanno effettuato lo switch dagli inibitori del C5 attualmente approvati. Lo studio ha incluso 89 persone (a partire dai 18 anni di età) attualmente trattate con eculizumab, randomizzate in rapporto 1:1 al trattamento con crovalimab s.c. ogni quattro settimane o con eculizumab e.v. ogni due settimane. In un braccio non randomizzato, lo studio ha incluso anche pazienti pediatrici (di età < 18 anni) attualmente trattati con eculizumab, persone attualmente trattate con ravulizumab, persone attualmente trattate con dosi off-label di eculizumab (ossia superiori alla dose approvata per la EPN: più di 900 mg per dose e/o somministrate più frequentemente di ogni due settimane) o persone con mutazioni note del gene C5 che non rispondono alle terapie attuali.[10]

Genentech è  una società statunitense interamente controllata dal Gruppo Roche. Roche è l’azionista di maggioranza dell’azienda giapponese Chugai Pharmaceutical.

Per ulteriori informazioni, visitare il sito www.roche.com.

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References

[1] Roth A, et al. The Phase III, Randomised COMMODORE 2 Trial: Results from a Multicentre Study of Crovalimab vs

Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) Patients Naïve to Complement Inhibitors. Presentationat European Hematology Association (EHA) Annual Congress; 2023 June 08-13. Abstract #S181.

[2] Brodsky R.A. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2009; 113(26): 6522-6527.

[3] Scheinberg P, et al. Phase III Randomised, Multicentre, Open-Label COMMODORE 1 Trial: Comparison ofCrovalimab Vs Eculizumab in Complement Inhibitor-Experienced Patients with Paroxysmal NocturnalHemogobinuria (PNH). Presentation at European Hematology Association (EHA) Annual Congress; 2023 June 08-13.Abstract #S183.

[4] National Organization for Rare Diseases. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. [Internet; cited June 2023].  https://rarediseases.org/rare-diseases/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/.

[5] Bektas M, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: current treatments and unmet needs. Journal ofManaged Care & Specialty Pharmacy 2020; 26:12-b Suppl, S14-S20.

[6] Fukuzawa T, et al. Long lasting neutralisation of C5 by SKY59, a novel recycling antibody, is a potential therapyfor complement-mediated diseases. 2017; Sci Rep 7, 1080.

[7] Nishimura J, et al. An Optimized Crovalimab Dose and Regimen Reduced the Formation of Drug-Target-DrugComplexes in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria From the Phase I/II COMPOSER Trial. Posterpresented at: American Society Of Hematology (ASH) Annual Meeting; 2020 December 5-8; Atlanta, GA, USA.Abstract 1550.

[8] Clinical, Humanistic, and Economic Burden in Patients with PNH receiving C5 Inhibition Treatment Across UK,Germany, and France. Insights from the COMMODORE Burden of Illness Study. Presentation at EuropeanHematology Association (EHA) Annual Congress; 2023 June 08-13. Abstract #P783.

[9] COMMODORE 2 (NCT04434092). [Internet; cited June 2023] :https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04434092.

[10] COMMODORE 1 (NCT04432584). [Internet; cited June 2023] : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04432584.