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Embrione femminile, come 'parlano' i cromosomi sessuali per scegliere il futuro. Studio su Nature Cell Biology

I ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) hanno risolto un mistero che ha a lungo sconcertato gli scienziati: come fanno i corpi delle donne  e di tutti gli altri mammiferi a decidere quale dei due cromosomi X, presenti in ciascuna cellula, dovrebbe essere attivo e quale restare silenziato?

In uno studio innovativo pubblicato su Nature Cell Biology , il team MGH ha scoperto il ruolo di un enzima critico nel fenomeno noto come inattivazione dei cromosomi X (XCI), che è essenziale per il normale sviluppo femminile e pone le basi per l'insorgenza di malattie genetiche note come malattie legate all'X (come la sindrome di Rett).

Gli scienziati sanno da oltre mezzo secolo che le femmine di mammiferi subiscono XCI durante la formazione dell'embrione. Le femmine hanno due copie del cromosoma X e ognuna porta molti geni. Avere geni espressi su entrambi i cromosomi X sarebbe tossico per la cellula, così come avere entrambi i cromosomi X inattivati. Per evitare questi destini, le femmine si sono evolute con un meccanismo che inattiva, o mette a tacere, uno dei cromosomi.

Nel corso degli anni, gli investigatori hanno fatto passi da gigante nella comprensione di come si verifica l'XCI. Nel 2006, un team guidato da Jeannie Lee, MD, PhD , del Dipartimento di Biologia Molecolare presso MGH ha riferito che durante lo sviluppo dell'embrione i due cromosomi X si uniscono brevemente.

Da allora lei ei suoi colleghi hanno scoperto prove conclusive che questa 'unione'  è necessaria, affinché il corpo decida quale cromosoma X inattivare. "Ma fino ad ora, nessuno sapeva cosa stesse dicendo un cromosoma X all'altro per prendere la decisione", dice Lee, autore senior dell'articolo su Nature Cell Biology .

Per scoprirlo, Lee ei suoi colleghi hanno dovuto sviluppare sofisticati strumenti molecolari, che permettessero  di studiare le proteine ??chiave coinvolte nell'XCI, in precedenza difficili da misurare. Era già noto che, prima dell'accoppiamento, entrambi i cromosomi X sono identici, o "simmetrici", nel senso che esprimono gli stessi geni.

È importante sottolineare che entrambi esprimono una forma di RNA non codificante, chiamato Xist , che svolge un ruolo fondamentale nell'inattivazione del cromosoma X. Tuttavia, entrambi i cromosomi X esprimono anche un'altra forma di RNA, Tsix , che blocca Xist e previene l'inattivazione del cromosoma X.

Nel lo studio su Nature Cell Biology , Lee e il suo team mostrano che un enzima chiamato DCP1A sceglie casualmente un cromosoma X a cui legarsi, e così facendo taglia o " decapsula " la copertura protettiva di Tsix , rendendo l'RNA instabile. Tuttavia, poiché DCP1A esiste in piccole quantità, è sufficiente per legarsi a un cromosoma X. "DCP1A fa scattare l'interruttore, che avvia l'intera cascata di inattivazione del cromosoma X", afferma Lee.

Di conseguenza, una proteina chiamata CTCF, la "colla" che tiene insieme i cromosomi X durante l'accoppiamento, si lega all'RNA Tsix instabile e lo fa spegnere in modo permanente. Xist è quindi in grado di completare il silenziamento di quel cromosoma X.

"DCP1A consente ai due cromosomi X di avere una fatidica 'conversazione'", dice Lee, osservando che ci sono molti altri casi in cui il corpo deve scegliere quale copia di un gene esprimere, per mantenere uno stato di salute. "Questa scoperta- dice Lee-aiuterà gli scienziati a capire come avvengono altre conversazioni molecolari nella cellula".

Jeannie Lee, MD, PhD, del Dipartimento di Biologia Molecolare dell'MGH, è anche direttore del Lee Laboratory e professore di genetica alla Harvard Medical School. L'autore principale del documento su Nature Cell Biology Paper è Eric Aeby, PhD, ricercatore presso il Lee Laboratory.

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