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Da alpaca e lama i nanoanticorpi combinati, che bloccano ingresso coronavirus nella cellula. Studio su Science

I ricercatori del Karolinska Institutet hanno sviluppato, in collaborazione con i colleghi in Germania e negli Stati Uniti, nuovi piccoli anticorpi, noti anche come nanobodies (nanoanticorpi), che impediscono al coronavirus SARS-CoV-2 di entrare nelle cellule umane. 

Lo studio di ricerca, pubblicato su Science, mostra che un nanoanticorpo combinato ha avuto un effetto particolarmente buono, anche se il virus è mutato. Secondo i ricercatori, i nanobodies hanno il potenziale per essere sviluppati in un trattamento per COVID-19.

Proteine ??specifiche (??spike) sulla superficie del coronavirus SARS-CoV-2 aiutano il virus a infettare le cellule ospiti. Pertanto, gli anticorpi, che bloccano le proteine spike e impediscono loro di legarsi alla cellula, possono essere un modo per fermare l'infezione.

Dal punto di vista di potenziali interventi terapeutici, piccoli frammenti di anticorpi, denominati anticorpi a dominio singolo (sdAb) o nanobodies, possono essere un'alternativa migliore rispetto agli anticorpi normali. Questo perché i nanoanticorpi sono significativamente più piccoli e quindi in grado di legarsi al virus in più punti rispetto ai normali anticorpi. Inoltre hanno anche una maggiore stabilità e sono più facili da produrre in modo conveniente su larga scala.

I ricercatori del Karolinska Institutet stanno ora pubblicando, in collaborazione con i ricercatori dell'Università di Bonn in Germania e dello Scripps Research Institute in California, uno studio che descrive nuovi nanoanticorpi contro l'infezione da SARS-CoV-2.

"Ciò che è straordinariamente speciale qui è che abbiamo cucito insieme nanoanticorpi che si legano a due punti diversi sulla proteina spike del virus- spiega Martin Hällberg , ricercatore presso il Dipartimento di biologia cellulare e molecolare del Karolinska Institutet, e uno dei ricercatori autori corrispondenti dello studio- Questa variante di combinazione si lega meglio dei singoli nanobodies ed è eccezionalmente efficace nel bloccare la capacità del virus di diffondersi tra le cellule umane nella coltura cellulare".

Inoltre, i nanoanticorpi combinati hanno funzionato anche se testati su una variante del virus che muta molto rapidamente.

"Ciò significa che il rischio che il virus diventi resistente a questi nanobodies combinati è molto basso", osserva Martin Hällberg.

Per generare i nanobodies, alpaca e lama - animali il cui sistema immunitario produce naturalmente sia anticorpi che nanobodies - sono stati vaccinati con la proteina spike del coronavirus. Tra i nanobodies generati dagli animali, i ricercatori hanno selezionato i migliori leganti. Tra questi, quattro sono stati identificati come dimostranti un'eccezionale capacità di bloccare la capacità del virus di diffondersi tra le cellule umane in coltura.

Gli anticorpi neutralizzano i virus

Il gruppo di ricerca del Karolinska Institutet ha quindi utilizzato la criomicroscopia elettronica (cryo-EM) per studiare in dettaglio come i vari nanobodies si legano alla proteina spike del virus. Grazie alla loro conoscenza strutturale, sono stati in grado di proporre collegamenti proteici adatti, per legare insieme diversi nanobodies in combinazioni rilevanti per la ricerca, oltre a fornire una possibile spiegazione del meccanismo di come gli anticorpi neutralizzano il virus.

"Il mio" preferito "è il nanoanticorpo del lama", afferma Martin Hällberg. “Si lega direttamente sulla superficie dove il virus si lega al recettore della cellula ospite ACE2 e il nanobody condivide anche la grande maggioranza degli amminoacidi fondamentali per il legame con l'ACE2. Ciò significa che il virus avrà difficoltà a mutare ampiamente su quella superficie e allo stesso tempo sarà in grado di legarsi all'ACE2. Una variante in cui questo anticorpo lama è collegato a uno degli anticorpi dell'alpaca era una trappola per volpi, da cui il virus non è mai riuscito a uscire nei nostri esperimenti ".

I ricercatori ora sperano che i loro nanobodies possano essere sviluppati in un trattamento farmacologico come complemento a una vaccinazione contro COVID-19.

"Potrebbe essere utilizzato clinicamente per coloro che sono già malati, o per la prevenzione per gli individui che per un motivo o per l'altro non possono essere vaccinati, o che hanno un sistema immunitario indebolito, e quindi potrebbero non formare una risposta immunitaria sufficientemente forte dopo una vaccinazione", spiega Martin Hällberg.

Ulteriori studi in arrivo

Dioscure Therapeutics, una società spin-off dell'Università di Bonn, condurrà ulteriori test sui nanoanticorpi negli studi clinici. I ricercatori del Karolinska Institutet tenteranno di migliorare ulteriormente il legame modificando i singoli blocchi di costruzione nei nanobodies.

La ricerca è stata finanziata dallo Swedish Research Council e dalla Knut and Alice Wallenberg Foundation, nonché da finanziatori della ricerca in Germania e negli Stati Uniti

I ricercatori hanno depositato domande di brevetto associate ai nanoanticorpi. Due dei ricercatori sono anche co-fondatori e azionisti della società Dioscure Therapeutics, che commercializzerà gli anticorpi. Due dei ricercatori hanno legami tra loro, come co-fondatori, consulenti e azionisti della società IFM Therapeutics.

 
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Pubblicazione

Structure-guided multivalent nanobodies block SARS-CoV-2 infection and suppress mutational escape, Paul-Albert König, Hrishikesh Das, Hejun Liu, Beate M. Kümmerer, Florian N. Gohr, Lea-Marie Jenster, Yonas M. Tesfamariam, Lisa DJ Schiffelers, Miki Uchima, Jennifer D.Wuerth, Karl Gatterdam, Natalia Ruetalo, Maria H. Christensen, Caroline I.Fandrey, Sabine Normann, Steffen Pritzl, Jan MP Tödtmann, Leo Hanke, Jannik Boos, Meng Yuan, Xueyong Zhu, Jonathan Leo Schmid-Burgk, Hiroki Kato, Michael Schindler, Ian A. Wilson, Matthias Geyer, Kerstin U. Ludwig, B. Martin Hällberg, Nicholas C. Wu e Florian I. Schmidt. Science , online il 12 gennaio 2021, doi: 10.1126 / science.abe6230.

 

 

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