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ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA): NUSINERSEN DI BIOGEN RICEVE PARERE POSITIVO DAL CHMP

Biogen ha annunciato che il Comitato per i Medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha espresso un parere positivo, raccomandando che a nusinersen venga concessa l'autorizzazione all'immissione in commercio in UE per il trattamento di pazienti affetti da atrofia muscolare spinale (SMA). Il CHMP ha effettuato una revisione di nusinersen tramite la procedura di valutazione accelerata, che consente di facilitare l'accesso precoce da parte dei pazienti a medicinali che soddisfano necessità mediche non soddisfatte. Nusinersen è il primo trattamento per la SMA a essere raccomandato dal CHMP per l'approvazione nell'Unione europea (UE).

"Il parere positivo del CHMP, velocizzato dalla procedura di valutazione accelerata, riconosce il valido profilo di efficacia di nusinersen ed evidenzia l'importante necessità non soddisfatta di un efficace trattamento della SMA in Europa. - afferma Michael Ehlers, Vice Presidente Esecutivo, Ricerca e Sviluppo, di Biogen - Siamo impazienti di conoscere la decisione della Commissione Europea e crediamo che nusinersen abbia le potenzialità per avere un impatto significativo sul trattamento della SMA nell'UE".

Il parere positivo del CHMP è ora sottoposto alla Commissione Europea (CE) che concede l'autorizzazione all'immissione in commercio per i medicinali a livello centrale nell'UE. Il CHMP ha raccomandato un’indicazione terapeutica per il trattamento della SMA 5q, che è la forma più comune della malattia e rappresenta circa il 95% di tutti i casi di SMA.1 La decisione della CE è attesa per i prossimi mesi.

 

Dati a supporto del parere positivo del CHMP

La raccomandazione espressa dal CHMP è basata in primo luogo sulla valutazione di due studi cardine controllati, ENDEAR (SMA a esordio infantile) e CHERISH (SMA a esordio tardivo), che dimostrano entrambi l'efficacia clinica significativa e il profilo di sicurezza favorevole di nusinersen.

Nello studio ENDEAR, una buona percentuale, statisticamente significativa, di soggetti con SMA a esordio infantile (con maggiore probabilità di sviluppare il tipo 1) trattati con nusinersen ha raggiunto una risposta motoria molto importante in confronto ai soggetti non trattati. Tale importante risposta raggiunta in alcuni soggetti trattati con nusinersen comprende la capacità di calciare, di controllare la testa, di rotolare, di stare seduti e di strisciare. Inoltre, nell'analisi condotta a conclusione dello studio, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte o di ventilazione permanente nei soggetti trattati con nusinersen rispetto ai soggetti non trattati.

Nello studio CHERISH, in un'analisi ad interim è stato rilevato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della funzione motoria in soggetti trattati con nusinersen con SMA a esordio tardivo (con maggiore probabilità di sviluppare il tipo 2 o il tipo 3) rispetto ai soggetti non trattati. I miglioramenti sono stati misurati tramite la scala della funzione motoria estesa di Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE). La scala HFMSE è uno strumento affidabile e convalidato, studiato appositamente per valutare la funzione motoria nei bambini affetti da SMA.

I dati degli studi in aperto in soggetti sintomatici o pre-sintomatici con maggiore probabilità di sviluppare il tipo 1, 2 e 3 sono coerenti con i risultati degli studi cardine e sono stati considerati come supporto dell'indicazione raccomandata. I risultati complessivi di questi studi supportano l'efficacia e la sicurezza di nusinersen nei soggetti con SMA.

Nusinersen ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole. I più comuni effetti collaterali riscontrati nei soggetti partecipanti agli studi clinici per nusinersen sono stati infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie inferiori e stipsi. Nusinersen deve essere somminitrato da professionisti sanitari esperti nell’effettuare iniezioni lombari, a causa dei rischi associati a questa procedura (es. cefalea, dolore lombare, vomito).

Il programma di sviluppo di nusinersen

Biogen ha ottenuto i diritti globali di sviluppare, fabbricare e commercializzare nusinersen da Ionis Pharmaceuticals, leader nei prodotti terapeutici antisenso. Biogen e Ionis hanno condotto un programma di sviluppo clinico innovativo che ha portato nusinersen dalla sua prima somministrazione negli esseri umani nel 2011 alla prima approvazione regolatoria da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2016.2

Nusinersen è stato approvato per la prima volta dalla FDA il 23 dicembre 2016, a tre mesi dalla richiesta regolatoria. Inoltre, Biogen ha inoltrato richiesta regolatoria in Giappone, Canada, Australia e Svizzera e ha in programma di inoltrare ulteriori richieste in altri Paesi nel 2017.

Informazioni sulla SMA3-7

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni del midollo spinale e del tronco encefalico, comportando debolezza e atrofia muscolare severa e progressiva. Sostanzialmente, i soggetti con il tipo di SMA più severa possono andare incontro a paralisi e avere difficoltà nello svolgimento delle funzioni di base della vita, come respirare e deglutire.

A causa della perdita o del difetto del gene SMN1, le persone affette da SMA non producono sufficienti proteine deputate alla sopravvivenza dei motoneuroni (SMN), fondamentale per il mantenimento dei motoneuroni. La gravità della SMA è correlata con la quantità della proteina SMN. I soggetti affetti dalla SMA di tipo 1, la forma che richiede la terapia più intensiva e di supporto, producono una quantità molto bassa di proteina SMN e non raggiungono la capacità di stare seduti senza supporto o di vivere per più di due anni senza supporto respiratorio. I soggetti affetti dalla SMA di tipo 2 e di tipo 3 producono una quantità maggiore di proteina SMN e hanno una forma di SMA meno severa ma pur sempre in grado di alterare la qualità della vita.

 

Informazioni su nusinersen

Nusinersen è in fase di sviluppo a livello globale per il trattamento della SMA. Nusinersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) studiato per trattare la SMA causata da mutazioni o delezioni del gene SMN1 situato sul cromosoma 5q, che comporta deficienza della proteina SMN. Nusinersen altera lo splicing del pre-mRNA della SMN2 al fine di aumentare la produzione della proteina SMN a lunghezza completa.8 Gli ASO sono stringhe sintetiche corte di nucleotidi studiate per legarsi selettivamente all'RNA target e regolare l'espressione del gene. Grazie a questa tecnologia, nusinersen ha la possibilità di aumentare la quantità della proteina SMN a lunghezza completa nei soggetti affetti da SMA.

Nusinersen viene somministrato tramite iniezione intratecale, che consente di erogare le terapie direttamente nel liquido cerebrospinale (CSF) intorno al midollo spinale9, il sito di degenerazione dei motoneuroni nei pazienti affetti da SMA causata da livelli insufficienti di proteina SMN.10

In seguito alla puntura lombare, vi è il rischio di sviluppare reazioni avverse (per es., cefalea, dolore lombare, vomito). Dopo la somministrazione di alcuni oligonucleotidi antisenso sono state osservate anomalie della coagulazione e trombocitopenia, compresa la trombocitopenia severa acuta. Dopo la somministrazione di alcuni oligonucleotidi antisenso è stata osservata tossicità renale.

  1. Farrar MA, Kiernan MC. The Genetics of Spinal Muscular Atrophy: Progress and Challenges. Neurotherapeutics; 2015; 12:290–302.
  2. Biogen. NUSINERSEN USPI. December 2016.
  3. Darras B, Markowitz J, Monani U, De Vivo D. Chapter 8 - Spinal Muscular Atrophies. In: Vivo BTD, ed. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence (Second Edition). San Diego: Academic Press; 2015:117-145.
  4. Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995;80(1):155-165.
  5. Mailman MD, Heinz JW, Papp AC, et al. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med. 2002;4(1):20-26.
  6. Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, et al. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999;8(7):1177-1183.
  7. Peeters K, Chamova T, Jordanova A. Clinical and genetic diversity of SMN1-negative proximal spinal muscular atrophies. Brain. 2014;137(Pt 11):2879-2896.
  8. Hua Y, Sahashi K, Hung G, Rigo F, Passini MA, Bennett CF, Krainer AR. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes Dev. 2010 Aug 1; 24(15):16344-44.
  9. Evers MM, Toonen LJ, van Roon-Mom WM. Antisense oligonucleotides in therapy for neurodegenerative disorders. Adv Drug Deliv Rev. 2015;87:90-103.
  10. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120-2133.

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