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ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA) A ESORDIO TARDIVO, TERAPIA NUSINERSEN SU NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Biogen ha annunciato che il New England Journal of Medicine (NEJM) ha pubblicato oggi i risultati definitivi dello studio CHERISH di Fase 3 sul trattamento con nusinersen dei soggetti con atrofia muscolare spinale (SMA) a esordio tardivo. L’articolo dal titolo “Nusinersen Versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy”, è pubblicato nel numero del 15 febbraio della prestigiosa rivista scientifica internazionale.

 

“La pubblicazione dei risultati dello studio CHERISH sul NEJM sottolinea i notevoli miglioramenti prodotti da nusinersen sulla funzionalità motoria generale e degli arti superiori nei soggetti con SMA a esordio tardivo. Risultati raramente visibili nel normale decorso della malattia, che comporta un costante peggioramento della funzionalità motoria nel corso del tempo. - ha dichiarato Eugenio Mercuri, U.O.C. Neuropsichiatria Infantile - Policlinico Universitario “A. Gemelli” di Roma e investigatore principale dello studio - Durante lo studio, alcuni soggetti trattati con nusinersen hanno raggiunto importanti traguardi motori, tra cui il gattonamento o la stazione eretta assistita, in altri casi la progressione della malattia ha registrato una stabilizzazione o un rallentamento. Abbiamo inoltre osservato un miglioramento della funziononalità degli arti superiori, tra cui il sollevamento di oggetti”.

 

L’endpoint primario prespecificato dello studio CHERISH era il miglioramento della funzione motoria, definito in base alla variazione, rispetto al basale, della scala Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE). La scala HFMSE è uno strumento riconosciuto e concepito specificamente per valutare la funzione motoria nei soggetti affetti da SMA. L’analisi finale ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della funzione motoria nei soggetti trattati con nusinersen rispetto al gruppo di controllo sottoposto a trattamento simulato, come osservato sulla base della differenza di 4,9 punti nella variazione media rispetto al basale al mese 15 nel punteggio HFMSE(p = 0,0000001). Nel corso della misurazione delle variazioni rispetto al basale, i soggetti che hanno ricevuto nusinersen (n = 84) hanno raggiunto un miglioramento medio di 3,9 punti al mese 15, mentre i soggetti non sottoposti a terapia (n = 42) hanno registrato una diminuzione media di 1,0 punti. L’analisi dei dati definitivi sugli endpoint primari è risultata coerente con le analisi ad interim.

“I dati pubblicati sul New England Journal of Medicine confermano ulteriormente i benefici per le persone con SMA a esordio tardivo del trattamento con nusinersen, primo e unico farmaco al mondo approvato per la SMA. - ha affermato Alfred Sandrock, M.D., Ph.D., executive vice president and chief medical officer di Biogen - I dati dello studio CHERISH fanno parte del più ampio programma di sviluppo clinico mai realizzato a oggi per il trattamento della SMA. L’intero programma dimostra che nusinersen può influire positivamente sulla funzionalità motoria dei bambini affetti da SMA, indipendentemente dalla loro età o dallo stadio della malattia”.

I dati sugli altri endpoint analizzati, tra cui il raggiungimento di nuovi obiettivi motori e la funzione motoria degli arti superiori, erano costantemente a favore dei soggetti sottoposti al trattamento e sono stati considerati clinicamente significativi. La funzionalità degli arti superiori, misurata in base al Revised Upper Limb Module (RULM), è migliorata nei soggetti trattati con nusinersen (4,2 punti) dal basale al mese 15 rispetto ai soggetti non trattati (0,5 punti). Il RULM è una misura importante della funzionalità motoria nei soggetti non deambulanti.

Nusinersen ha dimostrato di avere un profilo beneficio-rischio favorevole. I dati di sicurezza erano in linea con quelli previsti per la popolazione generale con SMA a esordio tardivo e per i soggetti sottoposti a puntura lombare ed erano simili a quelli riportati in uno studio in aperto sulla SMA a esordio tardivo.

 

A seguito dei risultati positivi emersi dall’analisi ad interim, Biogen ha interrotto prematuramente lo studio CHERISH in modo che tutti i partecipanti avessero la possibilità di ricevere nusinersen nell’ambito dello studio di estensione in aperto SHINE. In aggiunta a SHINE, Biogen continua a raccogliere e valutare dati, per fornire una migliore comprensione dell’efficacia e della sicurezza di nusinersen nelle popolazioni affette da SMA. Il programma di sviluppo clinico di nusinersen include dati raccolti in oltre 5 anni di indagine e rappresenta la più ampia raccolta di evidenze a favore di un approccio interventistico per la SMA.

I risultati conclusivi di ENDEAR, lo studio di Fase 3 su nusinersen per il trattamento della SMA a esordio infantile, sono stati pubblicati nel numero del 2 novembre 2017 del New England Journal of Medicine.

 

Informazioni sullo studio CHERISH

CHERISH è uno studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con procedura di trattamento simulato (sham) e volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di nusinersen nei soggetti affetti da SMA a esordio tardivo. Lo studio, durato 15 mesi, ha valutato nusinersen in 126 soggetti non deambulanti di età compresa tra i 2 e i 12 anni, che hanno visto insorgere i sintomi dopo i 6 mesi di età. L’endpoint primario di efficacia di CHERISH era il miglioramento della funzione motoria, definito in base alla variazione, rispetto al basale, della scala Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE).

 

Stato del programma di sviluppo di nusinersen 

Nusinersen è il primo farmaco approvato per il trattamento della SMA e a oggi è autorizzato per l’utilizzo negli Stati Uniti, nell’Unione Europea, in Brasile, Giappone, Svizzera, Australia, Corea del Sud e Canada. Biogen ha presentato altre richieste di autorizzazione e sta pianificando di avviare la stessa procedura in altri Stati.

A livello globale, a partire dal 2016, in risposta alla stringente necessità di una terapia per le persone colpite dalle forme più gravi di SMA, Biogen ha sponsorizzato uno dei più grandi programmi gratuiti di accesso allargato (EAP) mai realizzati per le le malattie rare.

Biogen ha ottenuto la licenza per sviluppare, produrre e commercializzare nusinersen in tutto il mondo da Ionis Pharmaceuticals, società leader nelle terapie antisenso. Biogen e Ionis hanno condotto un programma di sviluppo clinico innovativo che ha portato dalla prima somministrazione di nusinersen sull’uomo nel 2011 alla sua prima approvazione regolatoria nel corso di cinque anni.

Informazioni sulla SMA1-5

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni del midollo spinale e del tronco encefalico, comportando debolezza e atrofia muscolare severa e progressiva. I soggetti con il Tipo di SMA più severa possono alla fine andare incontro a paralisi e avere difficoltà nel mantenimento di funzioni vitali, come respirare e deglutire.

A causa della perdita o del difetto del gene SMN1, le persone affette da SMA non producono sufficienti quantità di proteina SMN, fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni. La gravità della SMA è correlata con la quantità della proteina SMN. Le persone affette dalla SMA di Tipo 1, la forma più grave, producono una quantità molto bassa di proteina SMN e non raggiungono la capacità di stare seduti senza ausili o di vivere oltre i due anni senza supporto respiratorio. Le persone affette dalla SMA di Tipo 2 e di Tipo 3 producono una quantità maggiore di proteina SMN e hanno forme di SMA meno severe, ma sempre in grado di modificare aspettativa e qualità di vita.

 

Nusinersen è stato sviluppato a livello globale per il trattamento della SMA 5q.

Nusinersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) studiato per il trattamento della SMA causata da mutazioni o delezioni del gene SMN1 situato sul cromosoma 5q, che comporta deficienza della proteina SMN. Il farmaco altera lo splicing del pre-mRNA della SMN2 al fine di aumentare la produzione della proteina SMN di lunghezza completa. Gli ASO sono corte stringhe sintetiche di nucleotidi studiate per legarsi selettivamente all'RNA target e regolare l'espressione del gene. Grazie a questa tecnologia, nusinersen ha la possibilità di aumentare la quantità della proteina SMN di lunghezza completa nei soggetti affetti da SMA.

Nusinersen deve essere somministrato per via intratecale, tramite l’iniezione della terapia direttamente nel liquido cefalorachidiano (CSF) intorno al midollo spinale,7 che è il sito della degenerazione dei motoneuroni causata da livelli insufficienti di proteina SMN nei pazienti affetti da SMA.8

Nusinersen ha dimostrato un profilo rischio-beneficio favorevole. Le reazioni avverse più comuni segnalate con nusinersen comprendono infezioni del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto respiratorio inferiore e costipazione. Reazioni avverse gravi di atelettasia sono state riscontrate con maggior frequenza nei pazienti trattati con nusinersen. Anomalie della coagulazione e trombocitopenia, inclusa trombocitopenia acuta grave, sono state riscontrate dopo la somministrazione di altri oligonucleotidi antisenso. Gli individui trattati possono essere esposti a un maggior rischio di complicanze emorragiche. La tossicità renale è stata osservata dopo la somministrazione di alcuni oligonucleotidi antisenso. Nusinersen è presente nel rene e ne è escreto.

 

  1. Darras B, Markowitz J, Monani U, De Vivo D. Chapter 8 - Spinal Muscular Atrophies. In: Vivo BTD, ed. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence (Second Edition). San Diego: Academic Press; 2015:117-145.
  2. Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell.1995;80(1):155-165.
  3. Mailman MD, Heinz JW, Papp AC, et al. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med. 2002;4(1):20-26.
  4. Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, et al. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999;8(7):1177-1183.
  5. Peeters K, Chamova T, Jordanova A. Clinical and genetic diversity of SMN1-negative proximal spinal muscular atrophies. Brain.2014;137(Pt 11):2879-2896.
  6. Hua Y, Sahashi K, Hung G, Rigo F, Passini MA, Bennett CF, Krainer AR. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes Dev. 2010 Aug 1; 24(15):16344-44.
  7. Evers MM, Toonen LJ, van Roon-Mom WM. Antisense oligonucleotides in therapy for neurodegenerative disorders. Adv Drug Deliv Rev. 2015;87:90-103.
  8. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120-2133.

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