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Anemia da malattia renale cronica, Roxadustat dimostra la non-inferiorita' verso Darbepoetina nello studio di Fase 3 DOLOMITES

Astellas Pharma Inc. (TSE: 4503, Presidente e CEO: Kenji Yasukawa, Ph.D., “Astellas”) ha annunciato oggi i risultati dello studio di Fase 3 DOLOMITES per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di roxadustat verso darbepoetin alfa per il trattamento dell’anemia nei pazienti adulti non dialisi dipendenti (NDD) con malattia renale cronica (MRC) in stadio 3-5 (Abstract: MO001). 

I dati esposti nella presentazione orale al 57° congresso virtuale della European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) tenutosi dal 6 al 9 giugno 2020 hanno dimostrato la non-inferiorità di roxadustat verso darbepoetin alfa nella correzione dei livelli di emoglobina nelle prime 24 settimane di trattamento (89,5% vs 78%; una differenza dell’11,51% [intervallo di confidenza (CI) 95%: 5,66%, 17,36%]), soddisfacendo l’endpoint primario dello studio con un limite inferiore del CI 95% >0.

Gli endpoint secondari sono stati testati gerarchicamente per non-inferiorità e superiorità. La superiorità di roxadustat verso darbepoetin alfa è stata dimostrata da una diminuzione della lipoproteina a bassa densità di colesterolo con una differenza LSM (media quadratica minima) di –0,403 mmol/L (CI 95% –0,510, –0,296; [P<0,01]) e del tempo al primo utilizzo di ferro per via endovenosa con un hazard ratio (HR) di 0,45 (CI 95%: 0,26, 0,78; [P=0,004]). La non-inferiorità di roxadustat verso darbepoetin alfa è stata dimostrata per la pressione arteriosa media con una differenza LSM di –0,372 mmHg (CI 95%: –1,587, 0,842) e il tempo all’ insorgenza dell’ipertensione (HR=0,83; [CI 95%: 0,56, 1,22]). Per quanto riguarda la sicurezza, l’incidenza globale degli eventi avversi emergenti è risultata comparabile nei pazienti in trattamento con roxadustat e darbepoetin alfa (91,6% e 92,5%, rispettivamente). Un’analisi non confermativa degli outcome di evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE)/MACE più angina instabile ospedalizzata e insufficienza cardiaca congestizia ospedalizzata (MACE+) esaminati ha mostrato una stima di HR pari a 0,81 (CI 95%: 0,52, 1,25) e 0,90 (CI 95%: 0,61, 1,32) rispettivamente.

“L’obiettivo del trattamento dell’anemia nella MRC è aumentare e stabilizzare i livelli di emoglobina, e tuttavia quasi la metà dei pazienti con anemia da MRC mostra livelli di emoglobina al di fuori dei valori target raccomandati, con conseguenti sintomi debilitanti che possono rendere estremamente difficili le attività quotidiane”, ha dichiarato Jonathan Barratt, Ph.D., FRCP, consulente nefrologo e professore di medicina renale della Mayer presso la University of Leicester, Regno Unito. “I risultati dello studio DOLOMITES dimostrano la capacità di roxadustat di correggere e mantenere i livelli di emoglobina fino a 2 anni nei pazienti con anemia da MRC non dializzati”.

Come primo di una nuova classe di inibitori della prolil-idrossilasi (PH) del fattore ipossia-inducibile (HIF) a somministrazione orale, roxadustat aumenta i livelli di emoglobina con un meccanismo d’azione diverso da quello degli agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA). In qualità di inibitore di HIF-PH, roxadustat attiva la naturale risposta protettiva del corpo ai ridotti livelli di ossigeno nel sangue. Questa risposta comporta la regolazione di più processi complementari atti a promuovere un’eritropoiesi coordinata e ad aumentare la capacità di trasporto dell’ossigeno nel sangue.

“I dati dello studio DOLOMITES si aggiungono all’insieme di evidenze a supporto dell’efficacia di roxadustat nei pazienti adulti con anemia da MRC che non sono dialisi dipendenti, in questo caso verso un comparatore attivo, darbepoetin”, ha affermato Bernhardt G Zeiher, M.D., Chief Medical Officer, Astellas. “Questo studio, progettato per valutare l’innovativo meccanismo d’azione di roxadustat nel correggere e mantenere i livelli di emoglobina, conferma l’impegno di Astellas a trasformare l’innovazione scientifica in un beneficio per i pazienti e rispondere alle esigenze mediche non ancora soddisfatte delle persone che vivono con la MRC e l’ulteriore complicanza dell’anemia”.

Le relazioni di Astellas al congresso virtuale ERA-EDTA 2020 includono:

 

Titolo: Roxadustat for the Treatment of Anaemia in Chronic Kidney Disease Patients Not on Dialysis: A Phase 3, Randomised, Open-Label, Active-Controlled Study (Abstract MO001)

Relatore: Dott. Jonathan Barratt, University of Leicester, Regno Unito

  • Data/ora sessione: lunedì 8 giugno, 8:54-9:07 CET

 

Titolo: Ophthalmological Effects of Roxadustat in the Treatment of Anaemia in Chronic Kidney Disease Patients on Dialysis in a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Active-Comparator Conversion Study (Abstract MO002)

Relatore: Dott. Yasir J. Sepah, Ocular Imaging Research and Reading Center, Sunnyvale, CA e Byers Eye Institute, Stanford School of Medicine, CA

  • Data/ora sessione: lunedì 8 giugno, 9:07-9:17 CET

Titolo: Effect of Severe Renal Impairment or End-Stage Renal Disease on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Roxadustat, an Oral Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor (Abstract SO052)

Relatore: Dorien Groenendaal-van de Meent, Astellas Pharma Europe B.V.

  • Data/ora sessione: domenica 7 giugno, 15:57-16:07 CET

 

Titolo: A Qualitative Study of Patients’ Preference for the Treatment of Anaemia Associated With Chronic Kidney Disease (Abstract P0865)

  • Consultabile sul sito web del congresso virtuale ERA-EDTA a partire da sabato 6 giugno

Informazioni sul trial DOLOMITES (Abstract MO001)

DOLOMITES è uno studio di Fase 3, randomizzato, open-label, con controllo attivo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di roxadustat verso darbepoetin alfa nel trattamento dell’anemia nei pazienti adulti con MRC NDD. Lo studio ha arruolato 616 pazienti adulti affetti da anemia da MRC in stadio 3-5, dei quali 323 hanno ricevuto roxadustat e 293 hanno ricevuto darbepoetin alfa. La risposta nella correzione dei livelli di emoglobina è stata definita come raggiungimento di un valore Hb≥11g/dL e variazione Hb da un valore BL di ≥1g/dL se BL Hb>8g/dL, e variazione da un valore BL di ≥2g/dL se BL Hb≤8g/dL. Per ulteriori informazioni su questo studio, visitare il sito www.clinicaltrials.gov[NCT02021318].[i]

 

Informazioni sulla MRC e l’anemia

La MRC è caratterizzata da una progressiva perdita della funzione renale causata dal danno ai reni conseguente a condizioni quali l’ipertensione, il diabete o altre condizioni infiammatorie immuno-mediate.[ii]Nel mondo, 1 persona su 10 è affetta da MRC.[iii] In Europa, le persone affette da MRC3sono 1 su 8 e, di queste, 1 su 5 è affetta da anemia; questo tasso aumenta a 1 su 2 nelle persone con la forma più grave di MRC (MRC in stadio 5).[iv] A livello globale, si prevede che la MRC diventerà la quinta causa più diffusa di morte prematura entro il 2040.[v] Si tratta di un’emergenza sanitaria mondiale che rappresenta un’ampia e crescente esigenza medica non ancora soddisfatta.

L’anemia è una complicanza comune della MRC[vi], risultante dalla ridotta capacità dei reni di produrre eritropoietina, dal ridotto rilevamento dell’ossigeno e dall’aumento dell’epcidina e dalla carenza di ferro derivanti dall’infiammazione cronica. É associata a una notevole morbidità e mortalità nelle popolazioni dializzate e non dializzate, con un aumento a livello sia di prevalenza che di gravità con il peggiorare della nefropatia.[vii] L’anemia da MRC aumenta il rischio di eventi avversi cardiovascolari, peggiora gli outcome renali e può avere un impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti.[viii]-[x]

 

Informazioni su Roxadustat

Roxadustat è stato approvato e lanciato per il trattamento dell’anemia associata alla MRC in Giappone nei pazienti dialisi dipendenti (DD) e in Cina nei pazienti sia DD che NDD. Una domanda di registrazione supplementare come nuovo medicinale (sNDA) è stata presentata in Giappone per i pazienti NDD e una domanda di registrazione come nuovo medicinale (NDA) è stata sottoposta alla valutazione della FDA negli Stati Uniti, sia per i pazienti DD che per quelli NDD. Nella UE, una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di roxadustat è stata accolta all’esame da parte delle autorità di regolamentazione sia per i pazienti DD che per i pazienti NDD.

Astellas e FibroGen stanno collaborando allo sviluppo e alla commercializzazione di roxadustat per il potenziale trattamento dell’anemia in territori tra cui Giappone, Europa, Commonwealth, Medio Oriente e Sud Africa. FibroGen e AstraZeneca stanno invece collaborando allo sviluppo e alla commercializzazione di roxadustat per il potenziale trattamento dell’anemia negli Stati Uniti, in Cina e in altri mercati delle Americhe e in Australia/Nuova Zelanda, nonché nel Sud-est Asiatico.

 

[i] Clinicaltrials.gov. Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients, Not on Dialysis, in Comparison to Darbepoetin Alfa (Dolomites). Disponibile su: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02021318 [Ultimo accesso: giugno 2020].

[ii] Ojo A. Addressing the Global Burden of Chronic Kidney Disease Through Clinical and Translational Research. Trans Am Clin Climatol Assoc2014; 125:229-246.

[iii] International Society of Nephrology. Chronic Kidney Disease. Global Kidney Health Atlas 2017. Disponibile su: www.theisn.org/global-atlas [Ultimo accesso: giugno 2020].

[iv] Dmitrieva O, de Lusignan S, Macdougall IC, et al. Association of anaemia in primary care patients with chronic kidney disease: cross sectional study of quality improvement in chronic kidney disease (QICKD) trial data. BMC Nephrol 2013; 14:24.

[v] Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME). Findings from the Global Burden of Disease Study 2017. Seattle, WA: IHME, 2018. Disponibile su: http://www.healthdata.org/sites/default/files/files/policy_report/2019/GBD_2017_Booklet.pdf [Ultimo accesso: giugno 2020].

[vi] McClellan W, Aronoff SL, Kline Bolton W, et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr Med Res Opin 2004; 20:1501-1510.

[vii] Stauffer ME e Fan T. Prevalence of Anemia in Chronic Kidney Disease in the United States. PLoS One 2014; 9:e84943.

[viii] Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, et al. Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int2004; 66:1131-1138.

[ix] Weiner DE, Tighiouart H, Stark PC, et al. Kidney disease as a risk factor for recurrent cardiovascular disease and mortality. Am J Kidney Dis2004; 44:198-206.

[x] Eriksson D, Goldsmith D, Teitsson S, et al. Cross-sectional survey in CKD patients across Europe describing the association between quality of life and anaemia. BMC Nephrol 2016; 17:97.

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