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Amiloidosi da catene leggere, Janssen richiede a EMA di ampliare l’ uso di daratumumab sottocute

Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson ha annunciato oggi la presentazione all'European Medicines Agency (EMA) di una richiesta di variazione di tipo II per ottenere l'approvazione ad ampliare l'uso di daratumumab, formulazione sottocutanea, per il trattamento dei pazienti con amiloidosi da catene leggere (AL).

L'amiloidosi AL è una malattia rara, potenzialmente fatale, che si verifica quando una proteina insolubile, chiamata amiloide, si accumula nei tessuti e negli organi, compromettendone la funzione.3,4 Attualmente, per il trattamento di questa patologia, non esistono farmaci approvati da enti regolatori come l'European Medicines Agency (EMA) per l’Unione Europea o la Food and Drug Administration (FDA) per gli Stati Uniti.1,2

La richiesta si basa sui dati dello studio di Fase 3 ANDROMEDA, presentato durante il Congresso annuale dell’European Hematology Association (EHA) del 2020. Lo studio ha valutato l'efficacia e la sicurezza di daratumumab in formulazione sottocutanea in combinazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (D-VCd) rispetto al solo utilizzo di bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (VCd), nel trattamento dei pazienti affetti da amiloidosi AL. I dati dello studio hanno mostrato un tasso di risposta ematologica completa, significativamente più alto per i pazienti trattati con l'aggiunta di daratumumab rispetto ai pazienti trattati con il solo VCd. Nel complesso, il profilo di sicurezza della combinazione D-VCd ha dimostrato di essere in linea con i  profili del regime VCd e di daratumumab.5

"L'attuale gestione dell'amiloidosi AL ha l’obiettivo di rallentare la produzione della proteina amiloide e di controllare i sintomi; tuttavia, non esistono terapie approvate per questa malattia rara e difficile da trattare", ha detto Catherine Taylor, VP, Medical Affairs Therapeutic Area Strategy, Europe, Middle East and Africa (EMEA), Janssen-Cilag Ltd. Middle East. "Se approvata, l'aggiunta di daratumumab a questa combinazione potrebbe rispondere a un bisogno significativo e offrire nuove speranze ai pazienti affetti da amiloidosi AL, che hanno una prognosi infausta e sono in attesa di opzioni terapeutiche".

"Daratumumab è una terapia fondamentale nel trattamento del mieloma multiplo e ora, sulla base dei risultati dello studio ANDROMEDA, ha dimostrato che può portare un miglioramento anche in un disordine plasmacellulare come l'amiloidosi AL", ha detto Craig Tendler, Vice President, Late Development and Global Medical Affairs, Janssen Research & Development, LLC. "Siamo molto lieti del ruolo potenziale di daratumumab come parte di un regime terapeutico per i pazienti con amiloidosi AL di nuova diagnosi. Questo potrebbe cambiare la prognosi e ridurre i danni d’organo, una complicazione potenzialmente fatale di questa grave malattia".

Nel settembre 2020, Janssen ha presentato alla FDA una domanda di autorizzazione integrativa per medicinali biologici (supplemental Biologics License Application, sBLA) per ottenere l'approvazione di daratumumab sottocute per il trattamento dei pazienti affetti da amiloidosi AL.6

Lo studio ANDROMEDA 5,7
ANDROMEDA (NCT03201965) è uno studio in corso di Fase 3, randomizzato, in aperto, che valuta  la sicurezza e l'efficacia di daratumumab SC in combinazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (D-VCd), rispetto al solo VCd, nel trattamento di pazienti con  nuova diagnosi di amiloidosi AL. Lo studio include 388 pazienti con  nuova diagnosi di amiloidosi AL, con malattia ematologica misurabile e con interessamento di uno o più organi. L'endpoint primario è il tasso complessivo di risposta ematologica completa valutata in intent-to-treat (ITT). Gli endpoint secondari includono, tra gli altri, il danno d’organo, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza priva di eventi di danno d’organo, il tasso di risposta d’organo, la sopravvivenza complessiva e il tempo di risposta ematologica.5,7

L’amiloidosi AL
L'amiloidosi da catene leggere (AL) è una malattia ematologica rara e potenzialmente fatale che può portare ad un danno funzionale di più organi.1,2 La malattia si verifica quando frammenti di anticorpi, le catene leggere, prodotti da cellule che si trovano nel midollo osseo, chiamate plasmacellule, si aggregano per formare una sostanza chiamata amiloide. Queste formazioni di amiloide si depositano nei tessuti e negli organi vitali e interferiscono con la normale funzionalità dell'organo, causandone infine il deterioramento.1,2 L'amiloidosi AL è il tipo più comune di amiloidosi. Colpisce frequentemente il cuore, i reni, il tratto digestivo, il fegato e il sistema nervoso.1,2 La diagnosi è spesso tardiva e la prognosi è infausta a causa del coinvolgimento avanzato di molti organi,  in particolare di quello cardiaco. Circa 30.000-45.000 pazienti nell'Unione Europea e negli Stati Uniti sono affetti da amiloidosi AL.8

Daratumumab e daratumumab SC
Daratumumab è il farmaco biologico “first in class” diretto verso la proteina CD38, una proteina di superficie altamente espressa in diverse cellule di mieloma multiplo, indipendentemente dallo stadio della malattia.9,10 Si ritiene che daratumumab induca la morte delle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi d'azione immuno-mediati, tra cui citotossicità complemento-dipendente (CDC), citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP), nonché attraverso apoptosi.10 Un sottogruppo di cellule soppressorie di derivazione mieloide (CD38+MDSCs), cellule T regolatorie (CD38+Tregs) e cellule B regolatorie (CD38+Bregs) sono suscettibili alla lisi cellulare mediata da daratumumab.10

 Nell'agosto 2012, Janssen Biotech, Inc. e Genmab A/S hanno stipulato un accordo a livello mondiale, che ha concesso a Janssen una licenza esclusiva per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di daratumumab.11 Dal momento del lancio, si stima che più di 154.000 pazienti siano stati trattati con daratumumab in tutto il mondo.12 Nel giugno 2020, daratumumab SC (daratumumab e hyaluronidase human-fihj) è stato approvato dalla Commissione Europea come l'unico anticorpo anti-CD38 sottocutaneo autorizzato per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo.13 Daratumumab SC è co-formulato con la ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20) frutto della tecnologia di rilascio del farmaco ENHANZE® di Halozyme.13

Daratumumab è in fase di valutazione in un programma di sviluppo clinico internazionale che coinvolge un’ampia gamma di regimi di trattamento per il  mieloma multiplo, sia in prima linea e che in recidiva.14,15,16,17,18,19,20,21 Ulteriori studi sono in corso o previsti per valutare il suo potenziale in altre malattie ematologiche maligne e pre-maligne in cui sia espresso il CD38, come il mieloma smouldering e l’amiloidosi da catene leggere (AL).22,23

Per ulteriori informazioni, consultare https://www.clinicaltrials.gov/.

Bibliografia

  1. Desport E, Bridoux F, Sirac C, Delbes S, Bender S, Fernandez B, Quellard N, Lacombe C, Goujon JM, Lavergne D, Abraham J. AL amyloidosis. Orphanet journal of rare diseases. 2012 Dec;7(1):54

  2. Merlini G, Comenzo RL, Seldin DC, Wechalekar A, Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis. Expert review of hematology. 2014 Feb 1;7(1):143-56.

  3. Stat Pearls. Amyloidosis. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470285/

  4. Mayo Clinic. Amyloidosis Overview: Symptoms and Causes. Available at: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyloidosis/symptoms-causes/syc-20353178 Last accessed: November 2020.

  5. Kastritis, E. et al. Subcutaneous Daratumumab + Cyclophosphamide, Bortezomib, and Dexamethasone (CyBorD) in Patients with Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis: Primary Results from the Phase 3 ANDROMEDA Study [LBA]. To be presented at European Hematology Association 2020 Annual Congress.

  6. Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson. Janssen Submits Application Seeking U.S. FDA Approval of DARZALEX FASPRO™ (daratumumab and hyaluronidase-fihj) for the Treatment of Patients with Light Chain (AL) Amyloidosis. Available at: https://www.prnewswire.com/news-releases/janssen-submits-application-seeking-us-fda-approval-of-darzalex-faspro-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-for-the-treatment-of-patients-with-light-chain-al-amyloidosis-301126998.html 

  7. ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Daratumumab in Combination With Cyclophosphamide, Bortezomib and Dexamethasone (CyBorD) Compared to CyBorD Alone in Newly Diagnosed Systemic Amyloid Light-chain (AL) Amyloidosis. NCT03201965. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03201965 

  8. Lousada I, Comenzo RL, Landau H, Guthrie S, Merlini G. Light chain amyloidosis: patient experience survey from the Amyloidosis Research Consortium. Advances in therapy. 2015 Oct 1;32(10):920-8.

  9. European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics. Available at:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-productinformation_en.pdf 

  10. Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.

  11. Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Press release August 30, 2012. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab 

  12. [Data on file]. DARZALEX: New Patient Starts Launch to Date. RF-145436

  13. Janssen EMEA. European Commission Grants Marketing Authorisation for DARZALEX®?(daratumumab) Subcutaneous Formulation for all Currently Approved Daratumumab Intravenous Formulation Indications. Press Release June 04, 2020. Available at: https://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/european_commission_grants_marketing_authorisation_for_darzalexrvdaratumumab_subcutaneous_formulation_for_all_currently_approved_daratumumab_intravenous_formulation_indications.pdf 

  14. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 

  15. ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 

  16. ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 

  17. ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 

  18. ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 udy of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 

  19. ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 

  20. ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 

  21. ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Daratumumab Versus Active Monitoring in Participants With High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. NCT03301220. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03301220 

  22. ClinicalTrials.gov. A Study of Daratumumab Monotherapy in Previously Untreated Patients With Stage 3B Light Chain (AL) Amyloidosis. NCT04131309. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04131309 

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