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Alzheimer: e' in arrivo la terapia? Biogen ed Eisai pronti a richiedere l' approvazione regolatoria

Biogen ed Eisai, Co., Ltd. hanno annunciato che, dopo un confronto con la Food and Drug Administration (FDA) americana, Biogen prevede di richiedere l’approvazione regolatoria di aducanumab, un trattamento sperimentale per la malattia di Alzheimer in fase precoce. 

Lo studio di fase III EMERGE ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando una significativa riduzione nel declino clinico, e Biogen ritiene che i risultati ottenuti nello studio di fase III ENGAGE su un sottoinsieme di pazienti che hanno ricevuto una sufficiente esposizione a dosi elevate di aducanumab, supportino i risultati ottenuti dallo studio EMERGE. I pazienti che hanno ricevuto aducanumab hanno ottenuto significativi benefici nei parametri cognitivi e in funzioni come la memoria, l’orientamento e il linguaggio. I pazienti hanno ottenuto anche benefici nelle attività della vita quotidiana, tra cui la gestione delle finanze personali, l’esecuzione dei lavori domestici come le pulizie, la spesa e il bucato, e la gestione degli spostamenti in modo autonomo fuori casa. Se approvato, aducanumab diventerebbe la prima terapia autorizzata per  ridurre il declino clinico nella malattia di Alzheimer e sarebbe anche il primo trattamento a dimostrare che la rimozione di beta-amiloide genera benefici clinici.

 

La decisione di presentare la richiesta di autorizzazione  si basa su una nuova analisi condotta da Biogen in accordo con la FDA su un set più ampio di dati provenienti dagli studi clinici di fase III che erano stati interrotti nel marzo 2019 a seguito di un’analisi di futilità prestabilita. Questa nuova analisi, che comprende dati aggiuntivi diventati disponibili dopo l’analisi di futilità, mostra che aducanumab è farmacologicamente e clinicamente attivo, dimostrando un effetto dose-dipendente nel ridurre gli accumuli di proteina beta amiloide nel cervello e nel rallentare il declino clinico misurato tramite la scala Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB). In entrambi gli studi, il profilo di sicurezza e di tollerabilità di aducanumab è stato coerente con gli studi precedenti.

 

Di fronte a una patologia così devastante, che colpisce decine di milioni di persone del mondo, l’annuncio di oggi rappresenta davvero una speranza nella lotta contro la malattia di Alzheimer. Si tratta del risultato di una ricerca innovativa che testimonia la tenacia di Biogen a perseguire la scienza lavorando nell’interesse dei pazienti”, ha commentato Michel Vounatsos, Amministratore Delegato di Biogen. “Siamo fiduciosi di poter offrire ai pazienti la prima terapia che riduce il declino clinico causato dalla malattia di Alzheimer e le potenziali implicazioni di questi risultati in patologie che presentano caratteristiche simili”.

 

Sulla base del confronto con la FDA, l’Azienda prevede di presentare la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio  negli Stati Uniti all’inizio del 2020 e continuerà a dialogare con le autorità regolatorie di altri paesi tra cui Europa e Giappone. La richiesta di autorizzazione alla FDA comprenderà i dati provenienti dagli studi di fase I/Ib e il set completo di dati provenienti dagli studi di fase III sopraddetti.

 

Biogen punta a rendere disponibile aducanumab a tutti i pazienti precedentemente arruolati negli studi di fase III, a quelli che hanno partecipato all’estensione a lungo termine dello studio di fase Ib PRIME e allo studio EVOLVE. A tal fine, l’azienda lavorerà in modo tempestivo con le autorità regolatorie e i principali centri ospedalieri che partecipano alla sperimentazione.

 

Risultati dello studio

EMERGE (1638 pazienti) e ENGAGE (1647 pazienti) sono stati studi di fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su gruppi paralleli che hanno  valutato l’efficacia e la sicurezza di due diversi i dosaggi di aducanumab. Questi studi sono stati interrotti il 21 marzo 2019 a seguito dei risultati di un’analisi di futilità prestabilita basata su un insieme ristretto di dati. L’analisi di futilità infatti prendeva in considerazione dati disponibili al 26 dicembre 2018 ottenuti da 1748 pazienti che avevano completato il periodo di studio di 18 mesi, dai quali emergeva che verosimilmente entrambi gli studi non avrebbero raggiunto l’endpoint primario. Le analisi di futilità sono comuni negli studi clinici su vasta scala e utilizzano dei modelli statistici per tentare di prevedere l’esito degli studi stessi sulla base di una serie di ipotesi e criteri prestabiliti.

 

Dopo l’interruzione degli studi EMERGE e ENGAGE, un insieme di dati più ampio proveniente da 3285 pazienti, 2066 dei quali hanno avuto l’opportunità di completare tutti i 18 mesi di trattamento, si è reso disponibile. Tali nuovi dati  provenienti da una nuova analisi estesa su quest’ultimo insieme di dati ha mostrato un risultato diverso rispetto a quello ottenuto dall’analisi di futilità. Nello specifico, la nuova analisi ha mostrato che il risultato dell’endopoint primario dello studio EMERGE è statisticamente significativo (P=0,01). Biogen ritiene che i dati ottenuti da un sottoinsieme dello studio ENGAGE supportino i rilievi emersi dallo studio EMERGE, benché ENGAGE non abbia raggiunto il suo endpoint primario. Biogen ha interpellato consulenti esterni e la FDA su questi risultati differenti e sulle loro implicazioni.

 

Questo ampio insieme di dati rappresenta la prima volta in cui uno studio di fase III ha dimostrato che la rimozione della beta-amiloide aggregata può ridurre il declino clinico della malattia di Alzheimer, dando nuova speranza ai pazienti e alle loro famiglie e alla comunità scientifica,”, hanno commentato Anton PorsteinssonWilliam B. e Sheila Konar, professori di psichiatria, neurologia e neuroscienze, direttori della University of Rochester Alzheimer's Disease Care, Research and Education Program (AD-CARE), e principali sperimentatori. “Vi è una grandissima esigenza medica non soddisfatta: la comunità della malattia di Alzheimer sta aspettando questo momento. Desidero complimentarmi con Biogen, la FDA, la comunità medica e i pazienti e i loro partner dello studio per la costanza con cui hanno lavorato per rendere realtà l’annuncio di oggi”.

 

In EMERGE, che nella nuova analisi ha raggiunto il suo endpoint primario, i pazienti trattati con una dose elevata di aducanumab hanno mostrato una riduzione significativa del declino clinico rispetto al basale nei punteggi CDR-SB a 78 settimane (23% rispetto a placebo, P=0,01). In EMERGE, i pazienti trattati con una dose elevata di aducanumab hanno mostrato anche una riduzione diffusa del declino clinico misurato dagli endpoint secondari prestabiliti: Mini-Mental State Examination (MMSE; 15% rispetto a placebo, P=0,06), AD Assessment Scale-Cognitive Subscale 13 Items (ADAS-Cog 13; 27% rispetto a placebo, P=0,01), e AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory Mild Cognitive Impairment Version (ADCS-ADL-MCI; 40% rispetto a placebo, P=0,001). La diagnostica per immagini del deposito della placca amiloide in EMERGE dimostra che a 26 e 78 settimane l'accumulo della placca amiloide si è ridotto con alto dosaggio e basso dosaggio di aducanumab rispetto a placebo (P<0,001). I dati di altri biomarcatori dei livelli tau nel fluido cerebrospinale supportano questi risultati clinici. Biogen ritiene che i dati provenienti dai pazienti dello studio ENGAGE che hanno raggiunto una sufficiente esposizione a un elevato dosaggio di aducanumab supportino i risultati dello studio EMERGE. 

 

In entrambi gli studi, gli eventi avversi riportati più comunemente sono stati alterazioni alla risonanza magnetica (edema) correlate all’amiloide (ARIA-E) e cefalea. La maggior parte dei pazienti con ARIA-E non ha accusato sintomi durante l’episodio ARIA-E, e gli episodi ARIA-E si sono generalmente risolti entro 4-16 settimane, solitamente senza conseguenze cliniche a lungo termine. Biogen prevede di presentare altri dettagli sulla nuova analisi dell’insieme più ampio di dati degli studi EMERGE e ENGAGE all’incontro della Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD) che si terrà a dicembre 2019.

 

Dopo aver esaminato i dati in concerto con la FDA, Biogen ritiene che la differenza tra i risultati della nuova analisi sul campione più ampio di dati e l’esito previsto dall’analisi di futilità sia principalmente dovuta alla maggiore esposizione dei pazienti a un elevato dosaggio di aducanumab. Molti fattori hanno contribuito a una maggiore esposizione ad aducanumab nella nuova analisi dell’insieme più ampio di dati è dovuta a diversi fattori, tra cui i dati su un numero maggiore di pazienti, una durata media più lunga di esposizione a dosi elevate, la tempistica delle modifiche al protocollo che hanno consentito a una quota maggiore di pazienti di ricevere una dose elevata, nonché la tempistica e i criteri prestabiliti dell’analisi per futilità.

 

Informazioni su aducanumab

Aducanumab (BIIB037) è un anticorpo monoclonale umano sperimentale in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer precoce. Biogen ha ottenuto in licenza aducanumab da Neurimmune nell’ambito di un accordo di sviluppo e licenza collaborativo. A partire dall’ottobre 2017, Biogen ed Eisai collaborano allo sviluppo e alla commercializzazione di aducanumab nel mondo.

 

EMERGE e ENGAGE sono stati degli studi di fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su gruppi paralleli pensati per valutare l’efficacia e la sicurezza di aducanumab. Obiettivo primario degli studi era valutare l’efficacia di dosi mensili di aducanumab rispetto a placebo nella riduzione del deterioramento cognitivo e funzionale misurato dalle variazioni del punteggio CDR-SB. Gli obiettivi secondari consistevano nella valutazione dell’effetto sul declino clinico di dosi mensili di aducanumab rispetto a placebo, misurato con MMSE, ADAS-Cog 13 e ADCS-ADL-MCI.

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